Аўтафагія пры хваробе Паркінсана

дата: Верасень 2021 
Падрыхтавана членам SIC: Хідэкі Моцідзукі, доктар медыцынскіх навук, доктар філасофіі 
аўтары: Марыя Ксілуры, доктар філасофіі, Дзімітры Крайнк, доктар медыцынскіх навук, доктар філасофіі, Нарыюкі Мацуда, доктар філасофіі. 
Рэдактар: Ун Чон Кан, доктар медыцынскіх навук 

Выснова аб тым, што мутацыі ў гене хваробы Гошэ (ХГ) GBA1 з'яўляюцца моцным фактарам рызыкі развіцця хваробы Паркінсана (ХП), дазволіла атрымаць унікальнае разуменне патафізіялогіі, засяроджанай на парушэнні аўтафагічна-лізасомнага шляху. Агрэгацыі бялкоў у выглядзе цельцаў Леві і наступствы кананічных мутацый ХП, якія сыходзяцца ў сістэме дэградацыі лізасом, сведчаць аб тым, што нейрадэгенерацыя пры ХП апасродкавана парушэннем рэгуляцыі гамеастазу бялкоў. Добра ахарактарызаваная клінічная і паталагічная сувязь паміж ХГ і парушэннем назапашвання лізасом (ХГ) падкрэслівае важнасць парушэння рэгуляцыі метабалізму бялкоў у нейрадэгенерацыі, і адным з цікавых элементаў гэтай сувязі з'яўляецца агульны фенатып аўтафагічна-лізасомнай дысфункцыі пры абодвух захворваннях. Трансляцыйнае прымяненне гэтых высноў можа быць паскорана шляхам выкарыстання мадэляў нейронаў сярэдняга мозгу дофаміна, атрыманых з індуцыраваных плюрыпатэнтных ствалавых клетак (іПСК), якія адлюстроўваюць некалькі паталагічных асаблівасцей ХГ і ХП. У гэтым аглядзе мы абмяркоўваем доказы, якія звязваюць аўтафагічную дысфункцыю з патафізіялогіяй хваробы Гошу (ХГ) і паркінсанізму, звязанага з ГБА1, і больш канкрэтна засяроджваемся на даследаваннях, праведзеных нядаўна на нейронах, атрыманых з іПСК. Выснова аб тым, што мутацыі ў гене хваробы Гошу (ХГ) GBA1 з'яўляюцца моцным фактарам рызыкі развіцця хваробы Паркінсана (ХП), дазволіла атрымаць унікальнае разуменне патафізіялогіі, засяроджанай на парушэнні аўтафагічна-лізасомнага шляху. Агрэгацыі бялкоў у выглядзе цельцаў Леві і наступствы кананічных мутацый ХП, якія сыходзяцца ў сістэме дэградацыі лізасом, сведчаць аб тым, што нейрадэгенерацыя пры ХП апасродкавана парушэннем гамеастазу бялкоў. Добра характарызаваная клінічная і паталагічная сувязь паміж ХГ і хваробай назапашвання лізасом (ХГ) падкрэслівае важнасць парушэння рэгуляцыі метабалізму бялкоў у нейрадэгенерацыі, і адным з цікавых элементаў гэтай сувязі з'яўляецца агульны фенатып аўтафагічна-лізасомнай дысфункцыі пры абодвух захворваннях. Трансляцыйнае прымяненне гэтых высноў можа быць паскорана з дапамогай мадэляў нейронаў сярэдняга мозгу дофаміна, атрыманых з індуцыраваных плюрыпатэнтных ствалавых клетак (iPSC), якія рэкапітулююць некалькі паталагічных асаблівасцей гестацыйнага дыябету і паркінсанізму, звязанага з GBA1, і больш канкрэтна засяроджваемся на даследаваннях, праведзеных нядаўна на нейронах, атрыманых з iPSC. 

Доктар Моцідзукі: 
Агрэгацыя і адклад бялку з'яўляюцца распаўсюджанай рысай многіх нейрадэгенератыўных захворванняў, у тым ліку хваробы Паркінсана (ХП). Няправільнае згортванне бялку звычайна адбываецца ўнутры клетак, і клеткі выпрацавалі шэраг механізмаў для падтрымання ўнутрыклетачнага гамеастазу бялку. Як адзін з асноўных шляхоў дэградацыі, аўтафагія апасродкуе выдаленне анамальнага або непажаданага бялку з клетак. Усё большая колькасць даследаванняў на мадэлях захворванняў і ў пацыентаў паказала, што парушэнне механізмаў аўтафагіі з'яўляецца прычынай патагенезу ХП. Мы запрасілі трох экспертаў у гэтай галіне, каб абмеркаваць цікавую сувязь паміж аўтафагіяй і генамі, звязанымі з ХП, α-сінуклеінам, паркінам і GBA1, а таксама патэнцыйную каштоўнасць мэтанакіраванага ўздзеяння на шлях аўтафагіі ў якасці тэрапеўтычнай стратэгіі для ХП. 

Якое ваша меркаванне наконт узаемасувязі паміж α-Syn і аўтафагійна-лізасомным шляхам? 

Дадзеныя, атрыманыя пасмяротнымі ўзорамі ў людзей і клетачнымі/жывёльнымі мадэлямі хваробы Паркінсана, звязваюць назапашванне α-сінуклеіна з парушэннем клірансу з-за змяненняў у пратэалітычных механізмах. Ці з'яўляецца лізасомны шлях аўтафагіі (ALP), а не ўбіквіцін-пратэасомная сістэма (UPS), асноўным шляхам, адказным за дэградацыю α-сінуклеіна? Наколькі аўтафагія спрыяе развіццю і прагрэсаванню паталогіі α-сінуклеіна? З іншага боку, як экспрэсія α-сінуклеіна ўплывае на функцыю лізасомнага шляху аўтафагіі ў паталагічных умовах?   

Доктар Ксілуры:
Было прапанавана, што як UPS, так і ALP выводзяць α-сінуклеін, аднак у рознай ступені і клеткава-, канфармацыйна- і тканінаспецыфічным чынам. α-сінуклеін можа падвяргацца як убіквіцін-залежнай, так і ўбіквіцін-незалежнай дэградацыі праз пратэасому 26S/20S, у той час як толькі невялікая частка растваральных прамежкавых алігамераў α-сінуклеіна, атрыманых з клетак, за выключэннем манамернага α-сінуклеіна, накіроўваецца на 26S пратэасому для дэградацыі. In vivo UPS, відаць, з'яўляецца асноўным шляхам дэградацыі α-сінуклеіна ў нармальных умовах, у той час як пры павелічэнні нагрузкі α-сінуклеінам рэкрутуецца ALP. З іншага боку, α-сінуклеін дзікага тыпу, а не звязаныя з PD формы A53T і A30P, фасфараляваны або мадыфікаваны дофамінам α-сінуклеін, дэградуецца праз селектыўны працэс шаперон-апасродкаванай аўтафагіі (CMA). CMA можа расшчапляць толькі манамерныя або дымерныя формы бялку, у той час як макрааўтафагія — адзіны працэс, які можа ачысціць алігамерны α-сінуклеін праз працэс агрэфагіі. Не толькі мутацыі, але і посттрансляцыйныя мадыфікацыі, такія як фасфараляванне, сумаіліраванне і ўбіквітынацыя, таксама могуць змяняць падзел α-сінуклеіна на пратэасомную або лізасомную дэградацыю. Акрамя UPS і ALP, іншыя пратэазы, такія як кальпаіны і нейразін, былі ўцягнутыя ў расшчапленне нармальных або агрэгаваных формаў унутрыклеткавага α-сінуклеіна. Такое расшчапленне можа спрыяць утварэнню ўсечаных відаў α-сінуклеіна з патагенным значэннем. Больш за тое, было выяўлена, што сакрэтуемыя нейразін і металапратэіназы расшчапляюць пазаклеткавы α-сінуклеін у селектыўных участках, ствараючы фрагменты з падвышанай тэндэнцыяй да агрэгацыі. 

Паколькі агульная нагрузка бялку α-сінуклеінам з'яўляецца найважнейшым фактарам развіцця паталогіі, фактары, якія кантралююць яго ўзровень, такія як ЩФ, могуць уплываць на эвалюцыю і прагрэсаванне сінуклеінапатый. У сувязі з гэтым генетычныя і пасмяротныя даследаванні на людзях сведчаць аб тым, што ЩФ парушаецца пры сінуклеінапатыях і, відаць, удзельнічае ў агрэгацыі α-сінуклеіна. Парушэнні ЩФ могуць таксама ўплываць на міжклетачную перадачу α-сінуклеіна праз павелічэнне сакрэцыі свабодных або экзасомных недэградаваных формаў бялку, тым самым спрыяючы распаўсюджванню звязанай з α-сінуклеінам паталогіі ў розных абласцях мозгу ЦНС. 

Аўтафагія не толькі дэградуе розныя формы/канфармацыі α-сінуклеіна, але і можа быць мішэнню для анамальных эфектаў бялку. Паведамлялася, што павышэнне ўзроўню α-сінуклеіна парушае макрааўтафагію як in vitro, так і in vivo, магчыма, праз яго ўзаемадзеянне з Rab1a, што выклікае няправільную лакалізацыю Atg9, бялку, звязанага з утварэннем аўтафагасом. Існуюць таксама доказы таго, што мутацыі α-сінуклеіна, звязаныя з PD, могуць уплываць на механізм макрааўтафагіі на розных стадыях (пачатак макрааўтафагіі, утварэнне аўтафагасом, паспяванне аўтафагасом і зліццё аўтафагасом з лізасомай). Акрамя таго, было паказана, што мутацыя A53T парушае селектыўнае выдаленне мітахондрый праз мітафагію, што прыводзіць да масіўнага выдалення мітахондрый, якое суправаджаецца біяэнергетычнымі дэфіцытамі і нейрональнай дэгенерацыяй. Што тычыцца CMA, паведамлялася, што звязаныя з PD мутантныя формы α-сінуклеіна A30P і A53T больш моцна звязваюцца з LAMP2A, спецыфічным рэцэптарам CMA, але не паглынаюцца і не дэградуюць у лізасомах, становячыся таксічнымі, інгібіруючы дэградацыю іншых цытазольных субстратных бялкоў, апасродкаваную CMA. Больш за тое, посттрансляцыйныя мадыфікацыі α-сінуклеіна дзікага тыпу, такія як акісленне і нітраванне бялку, змяняюць яго звязванне і паглынанне ў лізасомы, у той час як фасфараляванне і мадыфікацыя дофамінам амаль цалкам прадухіляюць яго дэградацыю, залежную ад CMA. Акрамя таго, пазаклеткавы α-сінуклеін можа выклікаць аўтафагічнае парушэнне ў клетках-рэцыпіентах пасля яго паглынання, што назіраецца па назапашванні павялічаных дэфіцытных лізасом, што яшчэ больш спрыяе распаўсюджванню паталогіі. Аберантны α-сінуклеін таксама можа ўплываць на актыўнасць лізасом як такую, змяняючы актыўнасць лізасомных ферментаў, такіх як катэпсіны і GCase. 

Ці з'яўляецца парушэнне функцыі ЩФ асноўнай прычынай сінуклеінапатый, ці ўзнікае другасна, часткова з-за парушэння гэтых шляхоў анамальнымі відамі α-сінуклеіна, застаецца невядомым.    

Як дысфункцыя шляху аўтафагіі-лізасом звязвае сувязь паміж GBA1 і Паркінсанам? 

Мутацыі ў гене глюкацэрэбразідазы (GBA1) хваробы Гошу павялічваюць рызыку развіцця хваробы Паркінсана. Дэфіцыт глюкацэрэбразідазы (GCase) таксама назіраўся ў пацыентаў з ідыяпатычнай хваробай Паркінсана без мутацыі GBA1. Варта адзначыць, што аўтафагічная лізасомная дысфункцыя з'яўляецца агульным фенатыпам для абодвух захворванняў. Як дэфіцыт глюкацэрэбразідазы ўплывае на шлях аўтафагіі лізасом і ў канчатковым выніку спрыяе патагенезу хваробы Паркінсана? 

Доктар Крайнц: 
Механістычна, страта актыўнасці GCase прыводзіць да назапашвання глюказілцэраміду (GluCer), які стабілізуе таксічныя растваральныя высокамалекулярныя алігамерныя формы α-сінуклеіна. Важна адзначыць, што падобны эфект на α-сінуклеін не назіраецца з іншымі сфінгаліпідамі, і назапашванне гэтых таксічных прамежкавых формаў α-сінуклеіна, відаць, з'яўляецца зварачальным пры знясіленні GluCer, што сведчыць аб тым, што GluCer мае спецыфічную сувязь з назапашваннем α-сінуклеіна. У той час як зніжэнне актыўнасці GCase прыводзіць да назапашвання α-сінуклеіна, α-сінуклеін, у сваю чаргу, можа пагаршаць актыўнасць лізасомнай GCase ў нейронах. У прыватнасці, α-сінуклеін парушае транспарт GCase і іншых лізасомных гідралаз з ЭР, што прыводзіць да назапашвання няспелай формы GCase ў ЭР і зніжэння пост-ЭР GCase. Зніжэнне актыўнасці лізасомнай GCase, у сваю чаргу, прыводзіць да назапашвання ліпідных субстратаў і дысфункцыі лізасом. Парушэнне транспарту GCase ў адказ на назапашванне α-сінуклеіна прынамсі часткова апасродкавана бялком SNARE ykt6, які адыгрывае ключавую ролю ў транспартаванні ER-Гольджы. Ykt6 інактывуецца α-сінуклеінам, што прыводзіць да парушэння транспарту GCase і іншых лізасомных ферментаў і, такім чынам, да зніжэння актыўнасці GCase ў лізасомным адсеку. Дадатковыя доказы паказалі, што GCase і α-сінуклеін таксама могуць непасрэдна ўзаемадзейнічаць адзін з адным. 

Паколькі назапашванне α-сінуклеіна з'яўляецца характэрным для ўсіх формаў хваробы Паркінсана, уплыў α-сінуклеіна на актыўнасць лізасомнай ГКазы можна назіраць нават у пацыентаў з хваробай Паркінсана без патагенных мутацый GBA1. Сапраўды, актыўнасць ГКазы зніжаецца ў мозгу пацыентаў з хваробай Паркінсана як з мутацыямі GBA1, так і без іх, у тым ліку ў пацыентаў са спарадычнай хваробай Паркінсана без вядомай патагеннай мутацыі. Двухнакіраваная сувязь паміж актыўнасцю ГКазы і α-сінуклеінам можа прывесці да крытычнай патагеннай зваротнай сувязі, што выкліча ўстойлівае назапашванне α-сінуклеіна і дысфункцыю лізасом, што ў канчатковым выніку прыводзіць да прагрэсіўнай страты нейронаў.  

Парушэнне метабалізму самога дофаміна можа прынамсі часткова растлумачыць уразлівасць дофамінергічных нейронаў пры сінуклеінапатыях, паколькі было паказана, што дофамін-залежны таксічны каскад выклікае лізасомную дысфункцыю. Цікава, што акіслены дофамін аказвае непасрэдны ўплыў на GCase, пра што сведчыць тое, што інкубацыя рэкамбінантнай GCase з дофамінам зніжае ферментатыўную актыўнасць GCase, і што дофамін-хіноны мадыфікуюць рэшткі цыстэіну ў каталітычным цэнтры гэтага фермента. 

Як рэцэптар аўтафагіі і вавёркі, звязаныя з аўтафагіяй (ATG), удзельнічаюць у мітафагіі, апасродкаванай паркінам, у нармальных і паталагічных умовах? 

Мутацыі ў гене паркіну выклікаюць ранні пачатак хваробы Паркін. Паркін звязваецца, убіквітынуе і нацэльваецца на пашкоджаныя мітахондрыі для аўтафагічнага ачышчэння. Ці не маглі б вы расказаць нам, як рэцэптары аўтафагіі і бялкі, звязаныя з аўтафагіяй (ATG), прыцягваюць убіквітынаваныя мітахондрыі да месца ўтварэння аўтафагасом? 

Доктар Мацуда: 
У клетках млекакормячых прадукты генаў, якія выклікаюць спадчынную хваробу Паркінсана, PINK1 (серынкіназа) і Parkin (E3 убіквіцінлігаза), працуюць разам, каб убиквитилировать пашкоджаныя мітахондрыі і тым самым запускаць мітафагію (спасылка 1, Onishi et al., 2021). У клетках млекакормячых былі выяўлены пяць тыпаў адаптарных бялкоў аўтафагіі (p62/SQSTM1, NBR1, NDP52/CALCOCO2, OPTN/оптынеўрын і TAX1BP1), якія злучаюць убиквитилированные бялкі з аўтафагічнай дэградацыяй. У 2015 годзе эксперыменты з выкарыстаннем CRISPR/Cas9 паказалі, што два з гэтых адаптараў, NDP52 і OPTN, маюць вырашальнае значэнне для паркін-залежнай мітахандрыяльнай аўтафагіі (г.зн. мітафагіі) (спасылка 2, Lazarou et al., 2015). Наступны элемент галаваломкі - вызначыць, якія фактары, звязаныя з аўтафагіяй (ATG), супрацоўнічаюць з NDP52 і OPTN у мітафагіі. 

Агульнапрызнана, што адаптары аўтафагіі (p62/SQSTM1, NBR1, NDP52/CALCOCO2, OPTN/оптынеўрын і TAX1BP1) звязваюцца як з убиквитином, так і з LC3, і што гэтыя ўзаемадзеянні гуляюць ролю ў аутофагічнай дэградацыі убиквитилированных мішэняў. LC3 - гэта эвалюцыйна кансерватыўны бялок, звязаны з аутофагіяй, які лакалізуецца на ізаляцыйнай мембране і аўтафагасомах. У гэтым сцэнарыі лічыцца, што звязванне LC3 адаптарамі аўтафагіі спрыяе рэкрутаванню існуючых ізаляцыйных мембран у вобласці, непасрэдна побач з мітахондрыямі, як ранні этап мітафагіі. 

Аднак існуючая мадэль абмежаваная, бо не тлумачыць дастаткова ўсіх эксперыментальных вынікаў. Нягледзячы на ​​тое, што ўсе адаптары аўтафагіі могуць транспартавацца ў пашкоджаныя мітахондрыі і звязвацца з LC3 (спасылка 3, Yamano et al., 2020), для мітафагіі патрабуюцца толькі NDP52 і OPTN (спасылка 2, Lazarou et al., 2015). Гэта сведчыць аб тым, што NDP52 і OPTN маюць важныя функцыі, акрамя «звязвання LC3», якія спрыяюць убіквіцін-залежнай мітафагіі ў клетках млекакормячых. 

Нядаўна паведамлялася, што NDP52 і OPTN звязваюцца з фактарамі ініцыяцыі аўтафагіі ў дадатак да LC3 (спасылка 3, Yamano et al., 2020; спасылка 4, Vargas et al., 2019). Даследаванне 2019 года паказала, што дамен SKITCH у NDP52 звязваецца з FIP200 (спасылка 4, Vargas et al., 2019), кампанентам кіназнага комплексу ULK1, які дзейнічае як фактар ​​ініцыяцыі аўтафагіі. Падобным чынам, даследаванне 2020 года паказала, што OPTN звязваецца з ATG9 праз дамен лейцынавай маланкі (спасылка 3, Yamano et al., 2020). ATG9 унікальны сярод бялкоў ATG тым, што з'яўляецца шматпрофільным трансмембранным бялком, які неабходны для аўтафагіі і, як мяркуюць, адыгрывае ролю ў пашырэнні везікул (везікул ATG9), якія служаць насеннай клеткай для аўтафагасомы.  

Карацей кажучы, для паркін-залежнай мітафагіі ў клетках млекакормячых важныя два працэсы. Першы — гэта NDP52/OPTN-залежнае звязванне LC3, якое прыцягвае існуючыя ізаляцыйныя мембраны да мітахондрыі. Другі працэс таксама залежыць ад NDP52/OPTN, але ўключае звязванне фактараў ініцыяцыі аўтафагіі, такіх як ATG9 і FIP200. Гэтыя ўзаемадзеянні важныя для садзейнічання назапашванню везікул ATG9 і комплексаў ULK1 паблізу мітахондрый, што неабходна для de novo сінтэзу ізаляцыйнай мембраны і больш эфектыўнай індукцыі мітафагіі. 

Выснова аб тым, што мутацыі ў гене хваробы Гошэ (ХГ) GBA1 з'яўляюцца моцным фактарам рызыкі развіцця хваробы Паркінсана (ХП), дазволіла атрымаць унікальнае разуменне патафізіялогіі, засяроджанай на парушэнні аўтафагічна-лізасомнага шляху. Агрэгацыі бялкоў у выглядзе цельцаў Леві і наступствы кананічных мутацый ХП, якія сыходзяцца ў сістэме дэградацыі лізасом, сведчаць аб тым, што нейрадэгенерацыя пры ХП апасродкавана парушэннем рэгуляцыі гамеастазу бялкоў. Добра ахарактарызаваная клінічная і паталагічная сувязь паміж ХГ і парушэннем назапашвання лізасом (ХГ) падкрэслівае важнасць парушэння рэгуляцыі метабалізму бялкоў у нейрадэгенерацыі, і адным з цікавых элементаў гэтай сувязі з'яўляецца агульны фенатып аўтафагічна-лізасомнай дысфункцыі пры абодвух захворваннях. Трансляцыйнае прымяненне гэтых высноў можа быць паскорана шляхам выкарыстання мадэляў нейронаў сярэдняга мозгу дофаміна, атрыманых з індуцыраваных плюрыпатэнтных ствалавых клетак (іПСК), якія адлюстроўваюць некалькі паталагічных асаблівасцей ХГ і ХП. У гэтым аглядзе мы абмяркоўваем доказы, якія звязваюць аўтафагічную дысфункцыю з патафізіялогіяй хваробы Гестацыйнага дыябету і паркінсанізму, звязанага з GBA1, і больш канкрэтна засяроджваемся на даследаваннях, нядаўна праведзеных на нейронах, атрыманых з iPSC. 

Аўтафагію называюць палкай з двума канцамі, бо як дэфіцытная, так і празмерная аўтафагія можа быць шкоднай. Што вы думаеце пра патэнцыял распрацоўкі тэрапеўтычных прэпаратаў, якія павышаюць актыўнасць аўтафагіі пры хваробе Паркінсана? 

Доктар Ксілуры: 
Павышэнне дэградацыі α-сінуклеіна ўяўляе сабой прывабны варыянт тэрапіі, накіраванай на зніжэнне не толькі ўзроўню ўнутрыклеткавага бялку, але і пазаклеткавага пула бялку, які ўсё часцей прызнаецца патэнцыйным ключавым гульцом у распаўсюджванні сінуклеінапатыі. Розныя падыходы да ўздзеяння на ЩФ былі паспяховымі як на клеткавых, так і на жывёльных мадэлях α-сінуклеінапатыі. У прыватнасці, паведамлялася, што ўзмацненне макрааўтафагіі з дапамогай mTOR-залежных (рапаміцын) або mTOR-незалежных фармакалагічных і харчовых мадулятараў (метфармін, нілатыніб, AICAR, трэгалоза, рэсвератрол, гранат, C1) паляпшае ўтварэнне аўтафагасом, біягенез лізасом і функцыю лізасом, тым самым спрыяючы клірансу α-сінуклеіна. Акрамя таго, паведамляецца, што малекулярная мадуляцыя макрааўтафагіі праз празмерную экспрэсію Atg7, Beclin1 або TFEB таксама аказвае станоўчы ўплыў на таксічнасць, звязаную з α-сінуклеінам. З іншага боку, таксама было даказана эфектыўнае ўздзеянне на CMA шляхам малекулярнай рэгуляцыі экспрэсіі LAMP2A або прымянення хімічных мадулятараў, такіх як антаганісты рэцэптара рэтыноевай кіслаты альфа (RARα), у зніжэнні таксічнасці, звязанай з α-сінуклеінам. Што тычыцца ўзмацнення CMA, здаецца, што гэты падыход мае патэнцыял для зніжэння ўзроўню α-сінуклеіна і адначасовага змякчэння шкоднага ўздзеяння бялку на функцыю лізасом, фактычна «забіваючы двух зайцоў адным стрэлам». Нарэшце, было паказана, што аднаўленне належнай ферментатыўнай актыўнасці GCase паляпшае функцыю лізасом і зніжае ўзровень α-сінуклеіна. 

Аднак да такіх падыходаў варта ставіцца з асцярожнасцю, паколькі некантраляванае маніпуляванне глабальнымі ўзроўнямі α-сінуклеіна можа прывесці да нейратаксічнасці з-за пераважнай ролі бялку ў сінаптычнай нейраперадачы. Што тычыцца, у прыватнасці, механізмаў дэградацыі, эксперыментальныя вынікі сведчаць аб тым, што такія стратэгіі патрабуюць шырокіх ведаў аб дазоўцы і часе прымянення, што можа абмяжоўваць іх бягучую тэрапеўтычную прыдатнасць. Іншыя паведамлялі, што пры пэўных абставінах індукцыя макрааўтафагіі можа мець негатыўныя наступствы, таму тэрапеўтычную карысць хімічных мадулятараў макрааўтафагіі або нават CMA варта ўважліва вывучыць, улічваючы, што яны могуць быць уцягнуты ў шырокі спектр працэсаў. У цэлым, мэтанакіраванае маніпуляванне селектыўнымі кампанентамі ALP, а не шырокая стымуляцыя аўтафагіі, можа быць больш бяспечнай стратэгіяй для распрацоўкі новых фармакалагічных метадаў лячэння хваробы Паркінсана.  

Доктар Мацуда: 
Аўтафагія ўдзельнічае ў шматлікіх біялагічных працэсах, і, як адзначалася, як дэфіцытная, так і празмерная аўтафагія можа быць шкоднай. Такім чынам, у якасці тэрапеўтычнай стратэгіі лячэння хваробы Паркінсана павышэнне аўтафагічнай актыўнасці можа быць цяжка дасягнуць без негатыўных наступстваў. Замест гэтага мы маглі б разгледзець тэрапеўтычную стратэгію, якая павялічвае актыўнасць самога паркіну. У цэлым, актываваць функцыю бялку складана. Аднак у выпадку паркіну яго ферментатыўная актыўнасць рэпрэсуецца праз аўтаінгібіраванне і, такім чынам, можа быць актывавана шляхам «інгібіравання аўтаінгібіруючых механізмаў». Сапраўды, было выяўлена некалькі «гіперактыўных мутацый (V224A, W403A і F146A)», якія вызваляюць аўтаінгібіраванне і актывуюць функцыю E3 паркіну, і, што цікава, парушаная мітафагічная актыўнасць патагенных мутацый паркіну была выратавана шляхам уключэння гіперактыўнай мутацыі (спасылка 5, Yi et al., 2019). Шляхам пошуку нізкамалекулярных злучэнняў, якія спрыяюць уздзеянню на актыўнасць Паркіну, падобнаму да мутацый V224A, W403A і F146A, магчыма, атрымаецца распрацаваць тэрапеўтычную стратэгію лячэння хваробы Паркінсана праз актывацыю Паркіну. 

Conclusion  

Нядаўнія дасягненні ў гэтай галіне паказалі, што некалькі генаў, звязаных з хваробай Паркінсана, і парушэнне аўтафагіі ўтвараюць двухнакіраваную патагенную пятлю, пагаршаючы прагрэсаванне хваробы Паркінсана. Ключавым пытаннем, якое неабходна разгледзець, з'яўляецца тэрапеўтычны патэнцыял прэпаратаў, якія ўзмацняюць аўтафагію, у барацьбе з хваробай Паркінсана. Хоць павышаная актыўнасць аўтафагіі можа кампенсаваць зніжэнне дэградацыі патагенных бялкоў, гіперактывацыя аўтафагіі можа выклікаць празмернае вывядзенне лізасом і, як следства, стрэс клетак. Будучая распрацоўка лекаў, накіраваных на аўтафагію, павінна быць накіравана на вызначэнне парога, які вызначае, ці будзе аўтафагія адыгрываць ролю спрыяльнай для выжывання або спрыяльнай для смерці. Альтэрнатыўным варыянтам было б нацэльванне на селектыўныя малекулы ЩФ, такія як паркін і ГКаза, якія патрабуюць меншай, але не зусім ніякай увагі адносна сваіх парогавых эфектаў. У цэлым, даследаванні паказалі, што гіперэкспрэсія паркіну аказвае важную ахоўную ролю ў выжыванні нейронаў. Акрамя таго, праводзяцца клінічныя выпрабаванні амбраксолу, фармакалагічнага шаперону, які можа ўзмацняць актыўнасць ГКазы ў пацыентаў з хваробай Паркінсана з мутацыямі GBA1 або без іх. Але, як заўсёды, дазоўку, эфектыўнасць і бяспеку кожнага патэнцыйнага тэрапеўтычнага прэпарата неабходна старанна вызначаць. 

Спасылкі: 

1. Анісі М., Ямана К., Сато М., Мацуда Н., Окамота К. 2021. Малекулярныя механізмы і фізіялагічныя функцыі мітафагіі. EMBO J 40: e104705. 

2. Лазару М., Слітэр Д.А., Кейн Л.А., Сараф С.А., Ван К., Бурман Дж.Л., Сідэрыс Д.П., Фогель А.І., Юле Р.Дж. 2015. Убіквіцінкіназа PINK1 рэкрутуе рэцэптары аўтафагіі для індукцыі мітафагіі. Nature 524:309-314. 

3. Yamano K, Kikuchi R, Kojima W, Hayashida R, Koyano F, Kawawaki J, Shoda T, Demizu Y, Naito M, Tanaka K, Matsuda N. 2020. Крытычна важная роля мітахандрыяльнай паўсюднасці і восі OPTN-ATG9A ў мітафагіі. J Cell Biol 219 (9): e201912144. 

4. Варгас Дж. Н. С., Ван К., Банкер Э., Хао Л., Марыч Д., Шыява Г., Рэндаў Ф., Юле Р. 2019. Прасторава-часавы кантроль актывацыі ULK1 з дапамогай NDP52 і TBK1 падчас селектыўнай аўтафагіі. Mol Cell 74:347-362 e346. 

5. Yi W, MacDougall EJ, Tang MY, Krahn AI, Gan-Or Z, Trempe JF, Fon EA. 2019 Ландшафт варыянтаў Parkin раскрывае патагенныя механізмы і тэрапеўтычныя мішэні пры хваробе Паркінсана. Hum Mol Genet. 2019 28(17):2811-2825.