Біямаркеры ў клінічнай практыцы і даследаваннях хваробы Паркінсана

Дата: ліпеня 2018
Падрыхтавана членам SIC:  Ун Чон Кан, доктар медыцынскіх навук
аўтары: Аліса Чэн-Плоткін, доктар медыцынскіх навук; Цзін Чжан, доктар медыцынскіх навук, доктар філасофіі; Брыт Моленхаўэр, доктар медыцынскіх навук
Рэдактар: Стэла М. Папа, доктар медыцынскіх навук

Нягледзячы на ​​тое, што клініцысты часам адзначаюць, што дыягназ хваробы Паркінсана (ХП) можна паставіць, проста правёўшы пацыента з пакоя чакання ў кабінет для агляду, нас часта бянтэжаць нечаканыя вынікі аўтапсіі і іншыя доказы, якія супярэчаць нашаму клінічнаму ўражанню.¹ Акрамя таго, індывідуальнае прагрэсаванне захворвання і яго фенатыпічныя варыяцыі, такія як кагнітыўны дэфіцыт, вельмі цяжка прадказаць. Што вызначае цяжар захворвання і яго станы, таксама выклікае спрэчкі. Традыцыйны спосаб ацэнкі рухальных дэфіцытаў мае значныя абмежаванні для ацэнкі агульнай цяжкасці захворвання і лёгка паддаецца ўплыву сімптаматычнага лячэння, якое маскіруе асноўны стан захворвання. Аналагічна, тэрапеўтычныя выпрабаванні, якія спрабавалі запаволіць прагрэсаванне захворвання, сутыкнуліся са значнымі праблемамі з-за, прынамсі часткова, нашай няздольнасці распазнаць неаднароднасць хваробы Паркінсана і аб'ектыўна кантраляваць прагрэсаванне захворвання. Такім чынам, распрацоўка біямаркераў хваробы Паркінсана выклікала значную і актыўную цікавасць, і ў яе ўклалі значныя інвестыцыі многія дзяржаўныя і прыватныя зацікаўленыя бакі.

Біямаркеры вызначаюцца як характарыстыкі, якія аб'ектыўна вымяраюцца і ацэньваюцца як паказчыкі нармальных біялагічных працэсаў, патагенных працэсаў або фармакалагічных рэакцый на тэрапеўтычнае ўмяшанне.² Зараз у ЗША, Еўропе і за мяжой існуюць буйныя кансорцыумы для стварэння кагорт для збору дадзеных па біямаркерах з мэтай задавальнення гэтых няздаволеных патрэб. Мы запрасілі вядомых даследчыкаў, якія актыўна працуюць у гэтай галіне, і папрасілі іх пракаментаваць бягучы стан распрацоўкі і практычныя аспекты біямаркераў для хваробы Паркінсана, якія могуць быць цікавыя клініцыстам.

Ці можам мы спадзявацца на біямаркеры ў клінічнай практыцы і даследаваннях хваробы Паркінсана?

Доктар Плоткін:
Я лічу, што нам трэба гэта рабіць на фронце даследаванняў, бо ў адваротным выпадку неаднароднасць эвалюцыі хваробы Паркінсана сапраўды робіць выпрабаванні прэпаратаў, якія мадыфікуюць захворванне, надзвычай складанымі. Акрамя таго, я лічу, што ў недалёкай будучыні мы можам думаць пра хваробу Паркінсана ў больш малекулярных тэрмінах. Зараз мы ніколі б не казалі пра «рак крыві». Мы разумеем, што розныя віды раку, якія сустракаюцца ў крыві, павінны вызначацца тыпам клеткі/маркерамі, якія яна экспрэсуе/яе сігнатурамі, бо гэтае вызначэнне насамрэч уплывае на тое, як мы выбіраем тэрапію і як мы прагназуем.

Доктар Молленхаўэр:
Я лічу, што ўжо існуюць біямаркеры, якія пацвярджаюць клінічны дыягназ (у клінічнай практыцы і для даследаванняў), такія як нюхальныя тэсты, полісомнаграфія для выяўлення парушэнняў паводзін у фазе хуткага сну (і іншых нематорных сімптомаў) або візуалізацыя транспарцёраў дофаміна. Але калі мы думаем пра аб'ектыўны біямаркер, такі як спецыфічны біяхімічны маркер, які адлюстроўвае пачатак захворвання, яго прагрэсаванне або рызыку развіцця, то нам яшчэ трэба шмат працаваць, каб дасягнуць гэтага.

Якая найбольш актуальная патрэба ў біямаркерах пры хваробе Паркінсана (напрыклад, дыягностыка, тэрапеўтычны маніторынг)?

Доктар Плоткін:
Маркеры могуць накіроўваць распрацоўку тэрапеўтычных прэпаратаў, г.зн. маркеры могуць быць прываднымі для вызначэння мішэняў для тэрапіі, і калі тэрапія распрацоўваецца па такіх шляхах, то сам маркер з'яўляецца паказчыкам эфектыўнасці ўмяшання. Гэта можа зрабіць выпрабаванні прэпаратаў, якія мадыфікуюць захворванне, больш эфектыўнымі і стымуляваць даследаванні па распрацоўцы гэтых метадаў лячэння. Маркеры таксама могуць дапамагчы лекарам рабіць правільны выбар з наяўнымі ў іх лекамі, замест метаду спроб і памылак, які даступны ў цяперашні час.

Доктар Чжан:
Найбольш актуальнай патрэбай з'яўляюцца біямаркеры для субпапуляцый пацыентаў з хваробай Паркінсана, улічваючы, што захворванне мае шмат варыянтаў, верагодна, з рознымі фактарамі патагенезу.

Доктар Молленхаўэр:
Я лічу, што аб'ектыўнае вымярэнне клінічнага прагрэсавання хваробы Паркінсана з'яўляецца найбольш актуальнай патрэбай. Біямаркеры прагрэсавання захворвання былі б карыснымі ў якасці вымярэння выніку ў клінічных выпрабаваннях. Папярэднія клінічныя выпрабаванні з меркаванымі нейрапратэктарнымі злучэннямі праваліліся, магчыма, выключна з-за адсутнасці аб'ектыўных біямаркераў, якія б паказвалі эфект запаволення прагрэсавання захворвання. Шмат новых злучэнняў будуць прапанаваны для клінічных выпрабаванняў у бліжэйшай будучыні, і ключом да поспеху з'яўляецца аб'ектыўная дэманстрацыя нейрапратэкцыі з дапамогай біямаркераў прагрэсавання хваробы Паркінсана.

Які бягучы стан біявадкасных біямаркераў пры хваробе Паркінсана? 

Доктар Молленхаўэр:
Мы назіраем, вельмі паслядоўна ў незалежных кагортах, зніжэнне агульнага α-сінуклеіна ў спіннамазгавой вадкасці на 10-15% пры хваробе Паркінсана (і іншых парушэннях агрэгацыі α-сінуклеіна, такіх як множная сістэмная атрафія і дэменцыя з цельцамі Леві) у параўнанні з кантрольнай групай, але перакрыццё асобных значэнняў вялікае, і яно не паказвае значных змен з цягам часу. У мяне былі вялікія чаканні адносна іншых відаў α-сінуклеіна, але ў спіннамазгавой вадкасці няшмат посттрансляцыйна мадыфікаваных формаў α-сінуклеіна, і некаторыя аналізы не маюць шырокага распаўсюджвання. Больш перспектыўнымі з'яўляюцца аналізы агрэгацыі α-сінуклеіна, якія, здаецца, маюць высокую адчувальнасць і спецыфічнасць.^3-5 Іншыя біямаркеры, такія як тыя, што ў цяперашні час ідэнтыфікуюцца з дапамогай метабалома і іншых омных тэхналогій, яшчэ не прайшлі праверку. На шчасце, зараз у нас ёсць выдатныя кагорты, дзе мы можам сістэматычна вывучаць маркеры прагрэсавання ў біялагічных вадкасцях. Але адна перашкода, якую я бачу ва ўсіх кагортах, да якіх я меў доступ, а таксама ў сваёй клінічнай практыцы, заключаецца ў тым, што хвароба Паркінсана — гэта вельмі гетэрагеннае захворванне, магчыма, з рознымі малекулярнымі заканамернасцямі, што, верагодна, запатрабуе ідэнтыфікацыі разнастайнасці або панэлі маркераў.

Якая найбольш перспектыўная распрацоўка біямаркераў знаходзіцца ў стадыі распрацоўкі?

Доктар Плоткін:
Я лічу, што з клінічнага пункту гледжання найбольш карысныя маркеры звязаны з генетычным патэрнам GBA. Тут у нас ёсць генетычны маркер — ці ёсць у пацыента мутацыя GBA ці не — які вызначае, ці падыходзіць канкрэтная тэрапія для гэтага чалавека (прэпараты, накіраваныя на GBA), і можа быць прачытаны біяхімічна для вызначэння эфектыўнасці таргетынгу. Аднак праблема заключаецца ў тым, што ў большасці (>90%) пацыентаў з хваробай Паркінсана няма мутацый GBA, і таму нам трэба вызначыць маркеры, якія падыходзяць і для гэтых пацыентаў.

Доктар Чжан:
Агульны α-сінуклеін у спіннамазгавой вадкасці (а таксама ў іншых біялагічных вадкасцях) вымяраўся некалькімі групамі даследчыкаў з прыстойнымі памерамі выбарак, што дэманструе, што яго адчувальнасць і спецыфічнасць нават блізка не дасягаюць тых вынікаў, якія былі дасягнуты пры хваробе Альцгеймера пры выкарыстанні A-бэта і тау-бялкоў. З іншага боку, варыянты α-сінуклеіна (напрыклад, алігамерны α-сінуклеін) або α-сінуклеін у пэўных фракцыях біялагічных вадкасцей, напрыклад, экзасомах у спіннамазгавой вадкасці або крыві, патрабуюць далейшага даследавання. Даданне тау- і A-бэта відаў да панэлі біямаркераў хваробы Паркінсана таксама з'яўляецца абнадзейлівым, улічваючы нядаўнія назіранні аб патэнцыйнай ролі гэтых бялкоў у хваробе Паркінсана.

Доктар Молленхаўэр:
У распрацоўцы шмат добрых распрацовак. Я сканцэнтравана на біялагічных вадкасцях, але я ведаю, што візуалізацыя і іншыя інструменты таксама могуць быць выкарыстаны для ідэнтыфікацыі біямаркераў. Што тычыцца біялагічных вадкасцей, то будучыняй біяфлуідных маркераў будзе аналіз омік і «крос-омік» (пратэаміка, метабаломіка, ліпідоміка). Яны паказалі вялікі патэнцыял, але розная апрацоўка ўзораў прыводзіць да высокай зменлівасці і адсутнасці ўзнаўляльнасці. З удасканаленнем метадалогій (апрацоўка ўзораў, аналіз сумежных захворванняў, генетыка і г.д.), а таксама з большымі кагортамі мы зможам пераадолець гэтую зменлівасць у будучыні. Як ужо згадвалася вышэй, я таксама чакаў большага ад аналізаў агрэгацыі і посттрансляцыйных мадыфікацый α-сінуклеіна, але тут нас усё яшчэ стрымліваюць тэхнічныя недахопы. Некаторыя аналізы надзвычай цяжка паўтарыць, і нам патрэбныя надзейныя высокапрадукцыйныя аналізы, аптымальна незалежныя ад антыцелаў. Новыя распрацоўкі ўключаюць даследаванні перыферычных тканін і мікрабіёма пры хваробе Паркінсана, якія могуць не толькі прывесці да распрацоўкі біямаркераў, але і дапамагчы нам зразумець патагенез захворвання.  

Рэзюмэ

Сярод экспертаў існуе выразная згода адносна таго, што біямаркеры неабходныя для паляпшэння клінічнай дапамогі і развіцця даследаванняў у галіне хваробы Паркінсана. Існуе мноства прыкладаў іншых захворванняў і расстройстваў. Паколькі надзейныя біямаркеры неабходныя для распрацоўкі новых метадаў лячэння, дзве найбольш актуальныя патрэбы - гэта вызначэнне гетэрагеннасці захворвання і адсочванне яго прагрэсавання. Акрамя таго, неабходна ўключыць нетрадыцыйныя клінічныя параметры.⁶ і візуалізацыя могуць дапамагчы ў дыягностыцы хваробы Паркінсана. Найбольш перспектыўныя біяхімічныя біямаркеры, якія знаходзяцца ў цяперашні час у распрацоўцы, імкнуцца ідэнтыфікаваць варыянты бялку α-сінуклеіна, такія як аналізы пасеву/агрэгацыі α-сінуклеіна,^4-5 хоць тэхнічныя перашкоды яшчэ трэба пераадолець. Важна адзначыць, што назіраецца ўсплёск новых ініцыятыў, такіх як Праграма AMP-PD праводзіць непрадузяты аналіз бялкоў (пратэоміка), метабалітаў (метабаломіка) і ліпідаў (ліпідоміка) у спалучэнні з аналізам варыянтаў РНК і ДНК, што можа аказацца магутным інструментам для ідэнтыфікацыі біямаркераў у будучыні. Аднак патрабуецца шмат працы для праверкі надзейнасці і ўзнаўляльнасці любога патэнцыйнага біямаркера, а таксама для іх распрацоўкі для карыснага практычнага прымянення.

Спасылкі

1. Адлер Ч.Х., Біч Т.Г., Хентц Дж.Г. і інш. Нізкая клінічная дыягнастычная дакладнасць ранняй і запушчанай хваробы Паркінсана: клініка-паталагічнае даследаванне. Неўралогія 2014;83:406-412.

2. Біямаркеры і сурагатныя канчатковыя кропкі: пераважныя азначэнні і канцэптуальная структура. Клінічная фармакалогія і тэрапія 2001;69:89-95.

3. Фэйрфул Г., МакГвайр Л.І., Пал С. і інш. Альфа-сінуклеін RT-QuIC у спіннамазгавой вадкасці пацыентаў з альфа-сінуклеінапатыямі. Ann Clin Transl Neurol 2016;3:812-818.

4. Шахнаваз М., Токуда Т., Варагай М. і інш. Распрацоўка біяхімічнай дыягностыкі хваробы Паркінсана шляхам выяўлення няправільна згорнутых агрэгатаў альфа-сінуклеіна ў спіннамазгавой вадкасці. JAMA Neurol 2017;74:163-172.

5. Гроўвман Б.Р., Орру К.Д., Х'юсан А.Г. і інш. Хуткае і ультраадчувальнае колькаснае вызначэнне звязаных з захворваннем альфа-сінуклеінавых зерняў у галаўным мозгу і спіннамазгавой вадкасці з дапамогай alphaSyn RT-QuIC. Acta neuropathologica communications 2018;6:7.

6. Доці Р.Л., Дымс Д.А., Стэлар С. Нюхальная дысфункцыя пры паркінсанізме: агульны дэфіцыт, не звязаны з неўралагічнымі прыкметамі, стадыяй або працягласцю захворвання. Неўралогія 1988;38:1237-1244.