Генетычнае тэставанне на мутацыі GBA і LRRK2

Дата: жнівень 2018
Падрыхтавана членам SIC: Рой Алкалай, доктар медыцынскіх навук, Калумбійскі універсітэт, Нью-Ёрк, штат Нью-Ёрк, ЗША
аўтары:  Джыл С. Голдман, магістр навук, магістр філасофіі, CGC; Дэвід К. Сайман, доктар медыцынскіх навук, доктар філасофіі; Нір Гіладзі, доктар медыцынскіх навук
Рэдактар: Стэла М. Папа, доктар медыцынскіх навук

Пра аўтараў
 

Блог падрыхтаваны членам SIC:

Рой Алкалай, доктар медыцынскіх навук, Калумбійскі універсітэт, Нью-Ёрк, штат Нью-Ёрк, ЗША

Генетычнае тэставанне не з'яўляецца часткай руціннага абследавання людзей з хваробай Паркінсана (ХП) і рэдка прапануецца пры ХП з познім пачаткам. Аднак прыблізна 5% насельніцтва еўрапейскага паходжання з ХП маюць мутацыі глюкацэрэбразідазы (GBA) або LRRK2. У асобных папуляцыях, такіх як ашкеназскія габрэі і паўночнаафрыканскія берберы, распаўсюджанасць мутацый дасягае 35-40%. Даследаванні выразна паказалі сувязь паміж генатыпам і фенатыпічнымі асаблівасцямі, такімі як хуткасць прагрэсавання ХП, і таму клінічнае распазнаванне гэтых мутацый можа быць важным для дыягностыкі і лячэння пацыентаў. Акрамя таго, веданне генетычнага статусу з'яўляецца неабходнай умовай для ўдзелу ў інтэрвенцыйных даследаваннях, заснаваных на генетычным патагенезе ХП. Таму мы задаемся пытаннем, ці варта нам часцей выкарыстоўваць клінічнае тэставанне на GBA і LRRK2. Тут мы прадстаўляем абмеркаванне гэтай тэмы трыма экспертамі: спадарыняй Голдман і доктарамі Сайманам і Гіладзі.

1. Якія перавагі і праблемы прапануецца генетычнае тэставанне асобным папуляцыям пацыентаў з хваробай Паркінсана?

Спадарыня Голдман

Попыт на генетычнае тэсціраванне пры ідыяпатычнай хваробе Паркінсана цалкам рэальны, аднак многія з тых, хто хоча прайсці тэсціраванне, звяртаюцца да непасрэднага тэсціравання спажыўцу (ПТС), а не да клінічнага тэсціравання праз сваіх лекараў. Для некаторых гэта тэсціраванне — проста навінка і яшчэ адна крыніца інфармацыі для будучыні. Але іншыя маюць рэальную заклапочанасць, таму што ў іх ёсць сямейны анамнез ПТС або яны маюць гэты дыягназ. Прамое тэсціраванне спажыўцу стварае праблемы для абедзвюх груп. ПТС не забяспечвае тэсціраванне ўсіх патагенных мутацый у значных генах позняга пачатку (GBA і LRRK2), што азначае, што вынікі не маюць значэння для многіх этнічных груп, і часта ПТС не забяспечвае да/паслягенетычнага кансультавання, каб дапамагчы падрыхтавацца і інтэрпрэтаваць вынікі. Некаторыя людзі звяртаюцца да свайго лекара пасля гэтага тэсціравання па дапамогу ў інтэрпрэтацыі вынікаў. Якая альтэрнатыва? Тэставанне павінна каардынавацца медыцынскай камандай, якая складаецца з лекара і генетычнага кансультанта. Аднак зараз, нават калі гэта робіцца, тэсціраванне надзвычай складанае. Вельмі мала лабараторый праводзяць тэсты на ўсе мутацыі LRRK2 і GBA на адной панэлі, а тыя, што праводзяць, уключаюць шмат іншых генаў, якія не маюць дачынення да дыягназу або сямейнага анамнезу пацыента, што можа выявіць патэнцыйныя мутацыі або варыянты невядомага значэння ў нероднасных генах, тым самым адкрываючы цэлы шэраг пытанняў. Некаторыя з гэтых лабараторый дазваляюць медыцынскаму работніку, які залічвае прэпарат, наладзіць панэль, не ўключаючы паказанні гэтых іншых генаў. Генетычныя кансультанты, якія спецыялізуюцца на рухальных засмучэннях, могуць ведаць, як абыйсці сістэму, але большасць лекараў, якія залічваюць прэпарат, не ведаюць.

Ідэальным варыянтам было б мець спецыяльную панэль, якая складаецца толькі з GBA і LRRK2, да якой лекары, якія жадаюць яе заказаць, будуць лёгкадаступныя. Гэта пашырыць доступ да тэставання і знізіць выдаткі для пацыентаў. Лекар, які здзяйсняе заказ, павінен добра ведаць, як кансультаваць пацыентаў адносна гэтых тэстаў і як інтэрпрэтаваць вынікі. Акрамя таго, ён можа звярнуцца да генетычных кансультантаў, якія спецыялізуюцца на дарослай неўралогіі (www.nsgc.org) або кансультантам, якія працуюць у клінічнай лабараторыі.

2. Ці лічыце вы генетычныя дадзеныя карыснымі ў лячэнні (прыняцці рашэнняў аб леках і накіраванні на хірургічнае ўмяшанне) пацыентаў з хваробай Паркінсана?

Доктар Сайман

Перад рэкамендацыяй генетычнага тэставання на мутацыі ў генах GBA або LRRK2 неабходна ўлічваць, ці паўплывае наяўнасць або адсутнасць мутацыі на дыягназ, прагноз або лячэнне. Планаванне сям'і з'яўляецца яшчэ адным патэнцыйным меркаваннем, але большасць пацыентаў з хваробай Паркінсана (ХП) перавысілі ўзрост дзетароднага ўзросту, а для тых, хто не перавысіў узрост, застаецца незразумелым, як наяўнасць або адсутнасць мутацыі з няпоўнай пенетрантнасцю для захворвання з познім пачаткам павінна паўплываць на планаванне сям'і. Што тычыцца дыягназу, адказ — «не». ХП — гэта клінічны дыягназ, які не павінен змяняцца наяўнасцю або адсутнасцю мутацый GBA або LRRK2. Што тычыцца прагнозу, ёсць дадзеныя, якія сведчаць аб адрозненнях у некаторых клінічных прыкметах, звязаных з гэтымі мутацыямі, такіх як паскоранае зніжэнне кагнітыўных здольнасцей і больш частая дэменцыя ў пацыентаў з ХП з мутацыямі GBA. Аднак адчувальнасць і спецыфічнасць мутацыі GBA для прагназавання дэменцыі ў пацыента з ХП, які ў цяперашні час не мае сур'ёзных кагнітыўных дэфіцытаў, відавочна, недастатковая для апраўдання клінічнага тэставання для прагнозу. Гэта аналагічна пазіцыі супраць руціннага генетычнага тэставання apoE4, нягледзячы на ​​яго відавочную сувязь з больш высокай рызыкай хваробы Альцгеймера. Адсутнасць мутацыі GBA можа быць ілжыва суцяшальнай, паколькі ў высокага працэнта пацыентаў з хваробай Паркінсана ў рэшце рэшт можа развіцца кагнітыўная дысфункцыя, і, наадварот, не ва ўсіх пацыентаў з хваробай Паркінсана з мутацыямі GBA развіваецца дэменцыя. Такія рэкамендацыі, як ухіленне фактараў рызыкі сасудзістых захворванняў і садзейнічанне фізічным практыкаванням і здароваму харчаванню, павінны прадастаўляцца ўсім, незалежна ад іх генатыпу. Медыцынскае лячэнне на дадзены момант таксама не залежыць ад статусу мутацыі. Ёсць вялікая надзея, што гэта зменіцца, бо распрацоўваюцца стратэгіі, накіраваныя спецыяльна на механізмы GBA або LRRK2. Аднак такія метады лячэння пакуль не былі належным чынам пратэставаны ў клінічных выпрабаваннях, таму на дадзены момант наяўнасць або адсутнасць мутацый GBA або LRRK2 не ўплывае на лячэнне. Вельмі мэтазгодным з'яўляецца выкарыстанне генетычнага тэсціравання на мутацыі GBA і LRRK2 для вызначэння права на ўдзел у клінічных выпрабаваннях, накіраваных на пацыентаў з мутацыямі ў гэтых генах. Але ў гэтым выпадку тэсціраванне праводзіцца ў даследчых мэтах, а не для клінічнай дапамогі. Такім чынам, хоць некаторыя пацыенты могуць жадаць генетычнага тэсціравання «проста каб ведаць», на дадзены момант клінічнае генетычнае тэсціраванне мала ўплывае на клінічную дапамогу і не павінна рэгулярна рэкамендавацца пацыентам з хваробай Паркінсана. Аднак я ўяўляю сабе будучыню, калі генетычнае тэставанне на LRRK2 і GBA, а таксама, магчыма, іншыя генетычныя фактары, звязаныя з хваробай Паркінсана, стане руціннай практыкай для ўсіх пацыентаў з хваробай Паркінсана і дазволіць індывідуалізаванай тэрапіі, накіраванай на барацьбу з канкрэтнымі генетычнымі мутацыямі. Але мы яшчэ не дайшлі да гэтага.

Доктар Гіладзі

Персаналізаваная медыцына — падыход, які ўсё часцей прымаюць даследчыкі, клініцысты і пацыенты. Ён прасоўвае ідэю адаптацыі лячэння да кожнага пацыента ў адпаведнасці з яго ўнікальнай фізіялогіяй і жыццёвымі ўмовамі. У адрозненне ад універсальнага падыходу, які выкарыстоўваўся да гэтага часу, персаналізаваная медыцына ўлічвае генетычныя асаблівасці пацыентаў, сумежныя захворванні, узрост, пол, клінічны сіндром, а таксама рэакцыю на лекі і профіль ускладненняў. Хвароба Паркінсана, пры якой узрост пачатку захворвання, сімптомы і іх цяжкасць, а таксама прагрэсаванне захворвання настолькі адрозніваюцца, з'яўляецца натуральным кандыдатам для персаналізаванай медыцыны. 

Дзесяцігоддзе даследаванняў у Тэль-Авіве і Нью-Ёрку, прысвечаных ашкеназійскім габрэям, выявіла генетычны кампанент у больш чым 1/3 пацыентаў са спецыфічнымі клінічнымі сіндромальнымі праявамі, заснаванымі на мутацыях, якія ўдзельнічаюць у генах LRRK2 і GBA. Мы назіралі, што носьбіты мутацыі G2019S у гене LRRK2 адчуваюць меншае кагнітыўнае зніжэнне, ранейшыя парушэнні хады, лепшую нюхальную функцыю, больш бессані і менш парушэнняў паводзін у фазе хуткага сну ў параўнанні з пацыентамі без гэтай мутацыі. З іншага боку, носьбіты адной з сямі вядомых мутацый у гене GBA пакутуюць ад ранняга і больш цяжкага кагнітыўнага зніжэння, часцей развіваюць дэменцыю і часцей адчуваюць дыскінезію, выкліканую левадопай, больш псіхіятрычных парушэнняў і больш вегетатыўных парушэнняў у параўнанні з пацыентамі без вядомага захворвання, звязанага з мутацыяй. Нядаўна мы прапанавалі, каб лячэнне ўлічвала генетычны статус, вядома, пры наборы ўдзельнікаў у клінічныя выпрабаванні, а таксама падчас распрацоўкі стратэгіі лячэння падчас плыні захворвання.

Зыходзячы з адрозненняў паміж гэтымі групамі пацыентаў, мы лічым, што персаналізаваная медыцына павінна быць відавочным падыходам да лячэння пацыентаў ашкеназі з хваробай Паркінсана. Генетычнае тэставанне павінна праводзіцца ў рамках дыягностыкі, а план лячэння павінен быць адаптаваны ў адпаведнасці з генетычным статусам пацыента. Веданне таго, што пацыенты з мутацыяй у гене LRRK2 адчуваюць больш высокую частату падзенняў, можа накіраваць нас да ранняга прызначэння фізіятэрапіі, каб стрымаць такія тэндэнцыі і захаваць існуючыя рухальныя навыкі. Веданне таго, што застыванне хады, рухальнае парушэнне, звязанае з мутацыяй гена GBA, можа накіраваць нас да тэрапіі, каб затрымаць і прадухіліць такое парушэнне функцыянальнай прадукцыйнасці, і яго сувязь са зніжэннем рухальна-кагнітыўных функцый. Дэпрэсія і трывога, а таксама парушэнні сну, усе распаўсюджаныя сімптомы пры хваробе Паркінсана, павінны лячыцца, каб прадухіліць далейшае фізічнае заняпад, адначасова ўлічваючы рызыку падзенняў і абсалютную неабходнасць падтрымліваць пільнасць у такіх пацыентаў. Асаблівую ўвагу варта праяўляць пры накіраванні пацыента з GBA-Харчаваннем на DBS і пры прызначэнні лекаў або камбінацый лекаў, якія, як вядома, парушаюць кагнітыўныя функцыі або пільнасць, такіх як антыхалінергікі або агоністы дофаміна. Падобным чынам, больш высокая частата вегетатыўных парушэнняў у пацыентаў з ГБА-ХП патрабуе больш уважлівага кантролю такіх сімптомаў, як артастатычная гіпатэнзія, затрымка мачы, завала або эректільная дысфункцыя, якія могуць пагоршыцца пад уздзеяннем супрацьпаркінсонікаў, антыдэпрэсантаў, антыпсіхатычных або іншых прэпаратаў.

Мы лічым, што ўрок, атрыманы з досведу ашкеназійскіх габрэяў, павінен быць рэалізаваны на ўсіх пацыентаў з хваробай Паркінсана. Тэрапеўтычная стратэгія павінна быць адаптавана да кожнага пацыента, гэтак жа, як і ў выпадку з анкалагічнай дыягностыкай, каб дапамагчы чатыром мільёнам пацыентаў з хваробай Паркінсана, якія жывуць у свеце сёння.

РЭЗЮМЭ

Удзельнікі дыскусіі сыходзяцца ў меркаванні, што як толькі будзе дастаткова дадзеных для прагназавання прагнозу і адаптацыі лячэння на аснове статусу GBA і LRRK2, генатыпаванне павінна праводзіцца рэгулярна. Удзельнікі дыскусіі разыходзяцца ў меркаваннях адносна таго, ці дасягнуты гэты этап у даследаваннях хваробы Паркінсана; аднак тэндэнцыя клінічных выпрабаванняў, сканцэнтраваных на генетычных шляхах, сведчыць аб абнадзейлівай будучыні дакладнай медыцыны ў лячэнні хваробы Паркінсана.