Лячэнне манітолам хваробы Паркінсана

Дата: Студзень 2020
Падрыхтавана членам SIC: Рой Алкалай, доктар медыцынскіх навук, магістр навук
аўтары: Эліэзер Маслія, доктар медыцынскіх навук; Дэвід Аркадзір, доктар медыцынскіх навук; Браян Фіске, доктар філасофіі
Рэдактар: Ун Чон Кан, доктар медыцынскіх навук

Шмат вітамінаў і харчовых дабавак былі пратэставаны для лячэння хваробы Паркінсана (ХП), у тым ліку вітамін Е, кафермент Q10, іназін і іншыя. Ідэя таго, што харчовая дабаўка можа быць карыснай пры ХП, вельмі прывабная. Вітаміны і дабаўкі звычайна добра пераносяцца, і калі калі-небудзь будзе даказана іх карысць для людзей з ХП, яны патэнцыйна могуць выкарыстоўвацца ў групах рызыкі для прафілактыкі ХП. Манітол - гэта падсалодвальнік, які звычайна выкарыстоўваецца ў якасці заменніка цукру (адобраны для дыябетыкаў), і вырабляецца шляхам гідрагенізацыі фруктозы. Лячэнне ХП манітолам атрымала падтрымку ў Ізраілі і ва ўсім свеце, і двайное сляпое даследаванне, вынікі якога чакаюцца ў 2022 годзе. Тут тры эксперты абмяркоўваюць рацыянальную і найлепшую методыку тэставання манітолу для лячэння ХП. Доктар Эліэзер Маслія абмяркоўвае фундаментальныя навуковыя дадзеныя аб выкарыстанні манітолу пры ХП. Доктары Дэвід Аркадзір і Браян Фіске абмяркоўваюць розныя методыкі (г.зн. клінічныя выпрабаванні, «краўд-даследаванні» і іншыя) для вывучэння патэнцыйнай ролі манітолу пры ХП.

Якія навуковыя дадзеныя могуць падтрымаць тэставанне манітолу для лячэння людзей з хваробай Паркінсана?

Эліэзер Маслія, доктар медыцынскіх навук; Нацыянальны інстытут старэння, Нацыянальныя інстытуты здароўя, Бетезда, штат Мэрыленд, ЗША

Нейрадэгенератыўны працэс пры хваробе Паркінсана і звязаных з ёй захворваннях, такіх як дэменцыя з цельцамі Леві і множная сістэмная атрафія, асацыюецца з прагрэсіўным назапашваннем і распаўсюджваннем сінаптычнага бялку α-сінуклеіна (α-сін), таму існуе цікавасць да ідэнтыфікацыі злучэнняў, здольных перашкаджаць гэтаму працэсу. Пры невялікім скрынінгу малых малекул (у першую чаргу поліолаў), здольных інгібіраваць агрэгацыю α-сін прабірцы цукар маніт быў вызначаны як адзін з хітоў¹З дапамогай флуарэсцэнтнага аналізу ThT і прасвечвальнай электроннай мікраскапіі (ПЭМ) было паказана, што маніт інгібіруе фібрылізацыю α-syn пры ніжэйшых пратэставаных канцэнтрацыях (0.225 М і 0.45 М), у той час як больш высокая канцэнтрацыя (0.9 М) значна зніжае ўтварэнне алігамераў. Нягледзячы на ​​тое, што ніжэйшыя канцэнтрацыі манітолу не інгібіравалі ўтварэнне α-syn алігамераў, яны паўплывалі на іх другасную структуру. Такім чынам, мы мяркуем, што маніт аказвае эфект, накіроўваючы α-syn алігамеры на альтэрнатыўны шлях агрэгацыі, хоць гэтая магчымасць яшчэ не высветлена.

У якасці першапачатковага тэсту у натуральных умовах¹Эфекты манітолу былі ацэнены на трансгеннай мадэлі пладовай мушкі Drosophila, якая экспрэсуе высокаагрэгатыўны варыянт α-syn (A53T) у сваёй нервовай сістэме і прызнана мадэллю хваробы Паркінсана. Манітол значна выправіў іх дэфекты лакамоцыі. Гэта суправаджалася прыблізна 70% зніжэннем агрэгатаў α-syn у мозгу мух, якія атрымлівалі манітол, у параўнанні з неапрацаванай групай.

Гэтыя вынікі былі пасля пацверджаны на трансгенных мышах mThy1-a-syn,¹ якім штодня на працягу чатырох тыдняў, пачынаючы з 1-тыднёвага ўзросту, уводзілі манітол (16 г/кг). Імунагістахімічны аналіз і вестэрн-блотынг паказалі, што лячэнне манітолам зніжае назапашванне α-syn у гіпакампе, базальных гангліях і чорнай субстанцыі, якія з'яўляюцца асноўнымі абласцямі мозгу, пашкоджанымі пры хваробе Паркінсана. Агульнае назапашванне α-syn у мозгу трансгенных мышэй зніжалася як у растваральнай, так і ў нерастваральнай фракцыях у параўнанні з трансгеннымі мышамі, якія не атрымлівалі лячэння. Больш за тое, лячэнне манітолам палепшыла страту дофамінергічных валокнаў, што пацвярджаецца аднаўленнем імунарэактыўнасці тыразінгідраксілазы ў базальных гангліях.

Механізмы нейрапратэкцыі, апасродкаванай манітолам, да канца не вывучаны. Безумоўна, блакаванне агрэгацыі і ўтварэнне таксічных α-сін мультымераў могуць гуляць пэўную ролю; аднак іншыя звязаныя з гэтым эфекты, такія як антыаксідантныя ўласцівасці, могуць быць важнымі. Больш за тое, было паказана, што маніт павялічвае малекулярны шаперон HSP-70, які з'яўляецца маркерам клеткавай рэакцыі на стрэс або пашкоджанне і з'яўляецца часткай механізму згортвання бялку клеткі і кантролю якасці.

Доктар Аркадзір, ці можаце вы апісаць свой вопыт і планы адносна тэставання манітолу ў людзей з хваробай Паркінсана?

Давід Аркадзір, доктар медыцынскіх навук, доктар філасофіі; медыцынскі цэнтр Хадаса і Яўрэйскі ўніверсітэт, Іерусалім, Ізраіль

Пастаянна прапануюць непатэнтаваныя рэчывы, такія як маніт, якія могуць запаволіць прагрэсаванне хваробы Паркінсана або нават адмяніць яе. Такія прапановы заснаваныя на асабістым вопыце пацыентаў і лекараў, тэарэтычных здагадках, эпідэміялагічных даследаваннях і на... прабірцы or у натуральных умовах эксперыменты на жывёлах. Перш чым будуць прыкладзены намаганні для грунтоўнага праверкі сапраўднага ўздзеяння такіх рэчываў на людзей, неабходна назапасіць «крытычную масу» доказаў. Але нават калі назапашана дастаткова доказаў, у многіх выпадках некаторыя рэчывы, якія не падлягаюць патэнтавання, ніколі не будуць пратэставаны. З гісторыі манітолу мы можам даведацца пра магчымы лёс рэчываў, якія не падлягаюць патэнтавання.

Патэнцыял высокіх доз манітолу для зніжэння агрэгацыі α-сінуклеіна (у натуральных умовах і прабірцы) і аднавіць рухальную актыўнасць у мадэлі хваробы Паркінсана, праведзенай пладовымі мушкамі, была апублікавана ў 2013 годзе (Шалціэль-Карыё і яго калегамі¹). Пасля гэтай публікацыі невялікая колькасць пацыентаў з хваробай Паркінсана па ўсім свеце пачалі прымаць маніт. У той момант адсутнасць цікавасці медыцынскай супольнасці да вывучэння эфектаў манітолу прывяла групу захопленых сяброў, якія мелі асабістыя сувязі з хваробай Паркінсана, да стварэння Clinicrowd, бясплатнага вэб-сайта для збору дадзеных аб ужыванні манітолу ў пацыентаў. Лёс манітолу пайшоў іншым шляхам, калі ў 2016 годзе вядомы ізраільскі пацыент публічна паведаміў, што пакутуе ад хваробы Паркінсана, і апісаў значную карысць, якую ён атрымаў ад манітолу. Вялікая колькасць пацыентаў з хваробай Паркінсана пачалі прымаць маніт пасля гэтага, з рознымі суб'ектыўнымі паведамленнямі аб палягчэнні сімптомаў.

Сітуацыя, калі вялікая колькасць пацыентаў ужывала рэчыва, эфектыўнасць якога была даказаная ў даклінічных эксперыментальных мадэлях, але адсутнасць надзейных клінічных выпрабаванняў для праверкі гэтай гіпотэзы, патрабавала зменаў. На шчасце, было атрымана дзяржаўнае фінансаванне (ад Міністэрства навукі і тэхналогій Ізраіля), якое падтрымала б такое выпрабаванне. Першае падвойнае сляпое клінічнае выпрабаванне манітолу пры хваробе Паркінсана пачалося ў нашым цэнтры (Медыцынскі цэнтр Хадаса, Іерусалім, Ізраіль, ідэнтыфікатар ClinicalTrials.gov: NCT03823638) у канцы 2018 года і, як чакаецца, завершыцца ў пачатку 2022 года.

Дык што ж я даведаўся з гісторыі з манітолам? Што грамадская і філантрапічная падтрымка мае вырашальнае значэнне для праверкі сапраўднага патэнцыялу рэчываў, якія не падлягаюць патэнтавання; што захопленыя людзі могуць выступаць за выпрабаванні; і што крыху ўдачы заўсёды можа дапамагчы, нават у выпадку з хімічнымі рэчывамі.     

Некаторыя вэб-сайты (напрыклад, CLINICROWD і Fox Insight) прапануюць людзям з хваробай Паркінсана анлайн-платформу, дзе яны могуць паведамляць пра ўплыў такіх умяшанняў, як маніт, на іх сімптомы. Ці варта нам разглядаць такія альтэрнатыўныя інструменты для тэставання вітамінаў і харчовых дабавак пры хваробе Паркінсана, ці варта прытрымлівацца клінічных выпрабаванняў?

Браян Фіске, доктар філасофіі; Фонд даследаванняў хваробы Паркінсана імя Майкла Дж. Фокса, Нью-Ёрк, ЗША

Залатым стандартам ацэнкі клінічнай карысці ад тэрапеўтычных умяшанняў з'яўляецца рандомізіраванае кантраляванае даследаванне. Традыцыйна такія даследаванні праводзяцца ў клініцы, дзе зменныя, якія могуць паўплываць на канчатковыя кропкі даследавання, можна больш старанна кантраляваць, што ў канчатковым выніку павялічвае давер да вынікаў даследаванняў. Аднак гэты падыход мае свае цяжкасці. Удзельнікі павінны пражываць у межах разумнай геаграфічнай адлегласці ад клінічных устаноў, што абмяжоўвае ўключэнне ўдзельнікаў (у тым ліку часта больш разнастайных і недастаткова прадстаўленых супольнасцей) і можа затрымаць тэрміны набору ўдзельнікаў у даследаванне. Удзельнікаў звычайна ацэньваюць у штучным асяроддзі, што дае кароткі «здымак» іх бягучага стану здароўя, які можа не адэкватна адлюстроўваць праблемы, з якімі яны сутыкаюцца ў хатніх або рэальных умовах. Акрамя таго, выдаткі на падтрымку персаналу клінічных устаноў і іншыя выдаткі на даследаванне (напрыклад, транспарт, паркоўка і г.д.) могуць павялічыць агульныя выдаткі на правядзенне клінічных даследаванняў. Гэтыя праблемы могуць абмежаваць колькасць фінансаваных і праведзеных даследаванняў, змяншаючы колькасць патэнцыйна перспектыўных ідэй, якія можна праверыць у любы час.

З развіццём тэхналогій магчымасць дыстанцыйнага правядзення даследаванняў праз анлайн-платформы стала выклікаць усё большую цікавасць. Гэтыя платформы прапануюць магчымасці для ўзаемадзеяння з людзьмі, дзе б яны ні жылі, павялічваючы ўдзел і разнастайнасць меркаванняў пацыентаў і паскараючы збор дадзеных. У спалучэнні з іншымі тэхналогіямі (напрыклад, прыладамі дыстанцыйнага маніторынгу) такія падыходы могуць павялічыць колькасць дадзеных і інфармацыі, сабраных у ходзе выпрабавання. Напрыклад, у Фондзе даследаванняў хваробы Паркінсана імя Майкла Дж. Фокса мы выкарыстоўваем наш уласны анлайн-партал Fox Insight (https://foxinsight.michaeljfox.org/) для апытання людзей з хваробай Паркінсана (а таксама здаровых людзей з кантрольнай групы) па розных пытаннях, звязаных з іх хваробай. Зусім нядаўна мы пачалі — у супрацоўніцтве з вядучымі клінічнымі экспертамі — пытацца ў удзельнікаў пра іх досвед розных відаў умяшанняў, такіх як ўважлівасць і медытацыя, як спосаб атрымаць больш глыбокае ўяўленне аб уплыве гэтых падыходаў, дзе існуюць некаторыя дадзеныя, якія можна было б удакладніць з дапамогай рэальнай інфармацыі ад большай і разнастайнай папуляцыі людзей з хваробай Паркінсана.

Важна адзначыць, што гэта не дыскусія аб тым, якія метады выпрабаванняў лепш выкарыстоўваць для тэставання такіх умяшанняў, як манітол, — у клініцы ці ў інтэрнэце. Інтэрнэт-платформы могуць даць інфармацыю, якую немагчыма ўбачыць у клініцы і ў маштабе, якога традыцыйныя даследаванні ніколі не маглі б дасягнуць, але па сваёй прыродзе яны «брудныя»: многія праблемы (напрыклад, выкананне лячэння, магчымасць выкарыстоўваць належным чынам сляпыя кантрольныя групы) значна цяжэй вырашыць у аддаленых умовах. Нягледзячы на ​​тое, што надзейныя, строгія і добра кантраляваныя дадзеныя маюць вырашальнае значэнне для прыняцця важных рашэнняў аб будучых інвестыцыях у распрацоўку лекаў або медыцынскую дапамогу, выпрабаванне павінна адпавядаць высокім стандартам незалежна ад таго, дзе і як атрымліваюцца дадзеныя. Інтэрнэт-платформы ў цяперашні час прапануюць магчымасць атрымліваць дадзеныя па пытаннях, якія могуць дапамагчы ў разуменні вопыту і ўплыву патэнцыйна перспектыўнага ўмяшання, а з уключэннем прылад дыстанцыйнага маніторынгу і нават магчымасці збіраць асноўныя біялагічныя ўзоры праз наборы, якія адпраўляюцца па пошце, гэта можа дазволіць нават адказаць на больш складаныя пытанні. Але для стварэння платформаў, якія сапраўды могуць замяніць строгасць традыцыйных выпрабаванняў, могуць спатрэбіцца дадатковыя інвестыцыі, разгляд дызайну і падтрымка супольнасці.

Дык як жа нам дзейнічаць з манітолам? У Ізраілі ўжо праводзіцца другая фаза выпрабаванняў, якая можа адказаць на многія важныя пытанні, звязаныя з бяспекай, пераноснасцю і патэнцыйным уплывам на захворванне і прагрэсаванне сімптомаў. Адным з меркаванняў было б вывучэнне таго, ці можна палепшыць (ці прынамсі ўдакладніць) дадатковыя дадзеныя аб некаторых клінічных выніках, запланаваных у цяперашні час для выпрабавання, з дапамогай дадзеных, сабраных з анлайн-платформаў, каб далей праверыць або зразумець сігналы, якія назіраюцца ў афіцыйным выпрабаванні. Такая гібрыдная мадэль можа быць карысным спосабам больш поўнага разумення каштоўнасці і ўплыву манітолу (ці іншых падобных прэпаратаў), а таксама даць дадзеныя аб рэальным патэнцыяле анлайн-платформаў для тэставання будучых перспектыўных метадаў лячэння хваробы Паркінсана.

Спасылкі

¹Шалціэль-Карыё Р, Фрэнкель-Пінтэр М, Рокенштэйн Е, Патрык С, Леві-Сакін М, Шылер А, Эгоз-Маціа Н, Маслія Е, Сегал Д., Gazit E. J Biol Chem. 2013 чэрвеня 14 г.; 288 (24): 17579-88. PMC3682557