Раннія прагнастычныя фактары развіцця хваробы Паркінсана — што мы ведаем пра парушэнне хуткага сну (RBD) і сувязь з PD?

Дата: люты 2019
Падрыхтавана членам SIC: Сюзанна А. Шнайдэр, доктар медыцынскіх навук
аўтары:  Сюзана Шнайдэр, доктар медыцынскіх навук; Рон Постума, доктар медыцынскіх навук; Даніэла Берг, доктар медыцынскіх навук
Рэдактар: Стэла Папа, доктар медыцынскіх навук

Хвароба Паркінсана — гэта нейрадэгенератыўнае захворванне з разнастайнай клінічнай карцінай, у тым ліку павольна і хутчэй прагрэсавальным варыянтам. Да моманту праявы тыповых рухальных сімптомаў значная частка нейронаў ужо страчана, але патэнцыйныя нейрапратэктарныя метады лячэння найбольш эфектыўныя да дасягнення гэтай стадыі. Таму асноўныя намаганні накіраваны на вызначэнне маркераў, якія надзейна адлюстроўваюць развіццё хваробы, г.зн. маркераў, якія могуць альбо забяспечыць ранняе выяўленне, альбо прадказаць пераход да хваробы. Да іх адносяцца клінічныя, візуалізацыйныя, паталагічныя і біяхімічныя маркеры. Мы назіраем рост колькасці публікацый у гэтай важнай галіне і папрасілі двух экспертаў, доктара Берга і доктара Постуму, абмеркаваць сучасны стан мастацтва ў галіне найлепшых ранніх прагнастычных паказчыкаў развіцця хваробы Паркінсана і развіцця хваробы.

Пытанне 1: 

Як дыягнастуецца хвароба Паркінсана? Якія найбольш надзейныя маркеры і як рана можна яе дыягнаставаць?

Доктар Пастума:

Што тычыцца дыягностыкі клінічнай хваробы Паркінсана, то тут мала што змянілася; дыягностыка ўсё яшчэ ў асноўным грунтуецца на клінічнай гісторыі і абследаванні. Мы шукаем паркінсанізм (брадыкінезія, якая выклікае знясіленне, плюс рыгіднасць і/або тремор спакою). Затым мы вырашаем, у асноўным на падставе клінічных прыкмет, ці з'яўляецца гэта хваробай Паркінсана ці іншай прычынай. Некаторыя асаблівасці змяніліся; напрыклад, ранняя цяжкая артастатычная гіпатэнзія больш не азначае толькі мукальна-сінапластычную сіндром (МСА), дэменцыя не выключае дыягназ хваробы Паркінсана (нават у пацыента, які ўжо мае ДЛБ), і сямейная хвароба Паркінсана атрымлівае ўсё большае распазнанне. У нас ёсць некалькі новых дыягнастычных тэстаў (напрыклад, нюх, сцынтыграфія з дапамогай MIBG), якія можна выкарыстоўваць для падтрымкі дыягностыкі хваробы Паркінсана. Тым не менш, працэдура ў большасці пацыентаў выглядае знаёмай.

Вялікія змены адбываюцца з дыягностыкай ранніх стадый, што з'яўляецца вобласцю, якая ўсё яшчэ знаходзіцца ў зачаткавым стане. Цяпер мы можам надзейна выяўляць прадрамальную хваробу Паркінсана (што з'яўляецца сапраўднай хваробай Паркінсана, толькі на больш ранняй стадыі), спалучаючы клінічныя сімптомы, асабліва парушэнне паводзін у фазе хуткага сну, страту нюху, чыстую вегетатыўную недастатковасць, завалы і г.д. У нас ёсць нейравізуалізацыйныя біямаркеры, такія як DAT-SPECT, MIBG-сцынтыграфія і некаторыя новыя МРТ-маркеры, якія могуць ідэнтыфікаваць прадрамальную хваробу Паркінсана. Больш за тое, мы амаль напэўна можам дыягнаставаць многія выпадкі прадрамальнай (і клінічнай) хваробы Паркінсана на працягу жыцця з дапамогай біяпсіі тканін, асабліва слінных залоз або скуры. Усе яны ўключаны ў крытэрыі прадрамальнай хваробы Паркінсана (MDS) для выяўлення прадрамальнай хваробы Паркінсана, абноўленая версія якіх будзе апублікавана ў бліжэйшы час. Пакуль што дыягностыка прадрамальнай хваробы Паркінсана ў асноўным праводзіцца ў даследчых установах; ранейшая дыягностыка не мае дастаткова тэрапеўтычных наступстваў, каб апраўдаць маштабны скрынінг. Аднак, як толькі будзе распрацавана нейрапратэктарная тэрапія, пошук пацыентаў з прадрамальнай хваробай Паркінсана стане крытычнай клінічнай праблемай.

Пытанне 2:  

Што мы ведаем пра маркеры развіцця хваробы Паркінсана? Ці можам мы прадказаць, у каго будзе больш лёгкая або больш агрэсіўная форма хваробы? 

Доктар Берг: 

Мы ведаем, што клінічны фенатып, а таксама асноўная паталогія, у тым ліку распаўсюджванне нейрадэгенерацыі, вельмі неаднародныя пры хваробе Паркінсана. Спецыяльная група па міелатычнай дэгенерацыі (МДЗ) па падтыпах хваробы Паркінсана ў цяперашні час імкнецца высветліць, ці маем мы дастаткова дадзеных для вызначэння выразных клінічных падтыпаў.

Тым не менш, з клінічнай практыкі і літаратуры вынікае, што некаторыя паказчыкі розных формаў прагрэсавання прадказваюць развіццё захворвання на ранніх стадыях. У гэтым плане з'яўляецца ўсё больш доказаў таго, што сімптомы дыхальных шляхоў (БРС) звязаны з большай цяжарам захворвання, павышанай рызыкай смяротнасці і адносна дрэнным прагнозам. Нядаўняе маштабнае неўрапаталагічна пацверджанае даследаванне пацвярджае гэтую думку і пашырае прагназаванне індывідуальнага прагрэсавання шляхам стратыфікацыі пацыентаў у залежнасці ад наяўнасці і ступені цяжкасці рухальных, нематорычных, кагнітыўных функцый і БРС на момант дыягностыкі (De Pablo-Fernández et al., JAMA Neurol 2019). Выкарыстоўваючы чатырохбальную паўколькасную шкалу і 75% перцэнтыль у якасці парога, прапануецца прагноз паводле трох груп. лёгкая з пераважнай рухальнай недастатковасцю — рухальныя і ўсе нематорычныя балы меншыя за 75-ы перцэнтыль, дыфузная злаякасная — альбо рухальны бал вышэйшы за 75-ы перцэнтыль і прынамсі 1 нематорычны бал вышэйшы за 75-ы перцэнтыль, альбо ўсе 3 нематорычныя балы вышэйшыя за 75-ы перцэнтыль, і прамежкавая — усе астатнія. Акрамя таго, мы ведаем, што генетычна абумоўленыя падтыпы хваробы Паркінсана праяўляюцца з рознымі формамі прагрэсавання. Напрыклад, дыягназ хваробы Паркінсана-ГБА часта асацыюецца з больш хуткім прагрэсаваннем і больш раннім і больш цяжкім з'яўленнем вегетатыўных сімптомаў і кагнітыўных парушэнняў, у той час як носьбіты мутацыі LRRK2 часта маюць больш мяккае працягу захворвання.

Пытанне 3:

Што мы ведаем пра RBD як фактар ​​рызыкі развіцця хваробы Паркінсана, а таксама іншых нейрадэгенератыўных захворванняў?

Доктар Шнайдэр: 

Дэменцыя з цельцамі Леві (ДЦЛ) цесна звязана з нейрадэгенератыўнымі захворваннямі, у першую чаргу з хваробай Паркінсана, але таксама і з іншымі нейрадэгенератыўнымі захворваннямі. Нядаўні метааналіз паказаў, што пацыенты з ДЦЛ маюць 33% рызыку развіцця нейрадэгенератыўных захворванняў праз пяць гадоў назірання, 82% рызыку праз 10 гадоў і 96% рызыку праз 14 гадоў. Хоць большасць пацыентаў з ДЦЛ перайшлі ў хваробу Паркінсана (43%), часта сустракалася і дэменцыя з цельцамі Леві (25%) або іншыя тыпы дэменцыі (13%, у тым ліку хвароба Альцгеймера і лёгкія кагнітыўныя парушэнні або тыпы дэменцыі, якія не ўдакладняюцца) (Galbiati et al. 2019).

Пытанне 4:

Ці звязана БР з сінуклеінапатыямі, а не з таўпаатыямі? Наколькі БР спецыфічны ў дачыненні да хваробы Паркінсана ў параўнанні з іншымі сінклеінапатыямі? Ці вядомыя нам фактары рызыкі БР?

Доктар Пастума:        

Без сумневу, існуе вельмі моцная сувязь паміж дыягназам шырокага дыягназу ствала мозгу (ДЗБ) і сінкулейнапатыяй. Важна адзначыць, што гэта не абсалютная сувязь — ДЗБ можа ўзнікаць і пры захворваннях, не звязаных з сінкулейнапатыяй; аднак гэта адбываецца значна радзей і, як правіла, пазней, калі хвароба выклікае шырокую дэгенерацыю ствала мозгу. Найлепшым доказам гэтага з'яўляецца паталагічнае даследаванне 2013 года пад кіраўніцтвам Брэда Боўва, у якім у 98% пацыентаў з полісомнаграфічна пацверджанай ДЗБ назіралася адклад сінуклеіна пры аўтапсіі. Гэта адкрыццё было ўключана ў новыя кансенсусныя крытэрыі ДЗБ — цяпер дыягназу, пацверджанага полісомнаграфіяй (ПСГ), у пацыента з дэменцыяй дастаткова, каб паставіць дыягназ ДЗБ (іншымі словамі, ДЗБ, пацверджаная ПСГ, цяпер насамрэч несумяшчальная толькі з клінічным дыягназам хваробы Альцгеймера).  

Сувязь паміж RBD і сінуклеінам асабліва моцная на ранніх стадыях, гэта значыць на «ідыяпатычнай» стадыі RBD. Тут больш за 95% пацыентаў, у якіх развіваецца нейрадэгенератыўнае захворванне, развіваюць сінуклеінапатыю. Найбольш пераканаўчыя доказы тут паступаюць з даследавання, нядаўна апублікаванага (сакавік 2019 г.) Міжнароднай даследчай групай RBD, у якім удзельнічалі 1280 пацыентаў, і ўсім, у каго развіўся акрэслены нейрадэгенератыўны сіндром, быў пастаўлены клінічны дыягназ сінуклеінапатыі.  

Фактары рызыкі развіцця хваробы брахітоў (ББ) некалькі незвычайныя. Некаторыя з іх падобныя да хваробы Паркінсана (ХП), напрыклад, ужыванне пестыцыдаў. Іншыя прыкметна адрозніваюцца; напрыклад, даследаванні паслядоўна паказваюць, што пацыенты з ББ часцей паляць (насупраць ХП) і маюць ніжэйшы ўзровень адукацыі. Гены, відавочна, таксама маюць значэнне — найбольш распаўсюджаным вядомым генетычным фактарам рызыкі з'яўляецца гломерулонефасцыт (ГБА), які мае мутацыю прыкладна ў 14% пацыентаў. Насамрэч, гэта вышэйшы паказчык, чым пры ХП. Варта таксама адзначыць, што клінічны фенатып ГБА вельмі падобны на клінічны падтып, звязаны з ББ (хутчэйшае прагрэсаванне, большая дэменцыя, большая страта вегетатыўнай функцыі).  

Пытанне 5:

Што вы раіце сваім пацыентам з хваробай Бронхападобнага дыябету (БД) адносна рызыкі развіцця хваробы Паркінсана, і ці блізкія мы да распрацоўкі нейрапратэктарнага лячэння для гэтых пацыентаў?

Доктар Пастума:

Што ж тычыцца таго, што казаць пацыенту, гэта складанае пытанне. Зразумела, што кожны мае права быць цалкам інфармаваным, але людзі вельмі адрозніваюцца ў тым, колькі інфармацыі яны хочуць пачуць (некаторыя з маіх пацыентаў сапраўды не хочуць пра гэта шмат чуць). Такім чынам, не існуе універсальнага падыходу, і клініцысты павінны быць тонка і гнутка прадастаўляць глыбіню інфармацыі, неабходную/жаданую кожнаму пацыенту. Пакуль што няма нейрапратэктарнай тэрапіі, але відавочна, што існуе велізарны патэнцыял для тэставання гэтых метадаў лячэння ў тых, хто знаходзіцца на дастаткова ранняй стадыі захворвання, каб атрымаць максімальную карысць.

Доктар Берг:

Па-першае, я спрабую зразумець, ці хоча чалавек пачуць пра рызыку, непазбежную пры дыягназе RBD. Нам трэба ўсведамляць, што існуюць культурныя адрозненні ў вырашэнні такіх далёка ідучых пытанняў. У нашай краіне (Германія) большасць пацыентаў хочуць ведаць. Затым я апісваю працяглы продромальны перыяд, які доўжыцца гадамі ці дзесяцігоддзямі, што адлюстроўвае надзвычай павольную нейрадэгенерацыю. Звычайна гэта прыводзіць да пытання: што можна зрабіць, каб спыніць/запаволіць прагрэсаванне? Тут адказ двайны. Па-першае, я апісваю сусветныя намаганні па пошуку тэрапіі, якая мадулюе прагрэсаванне нейрадэгенерацыі, прыкладам чаго з'яўляюцца некалькі даследаванняў, якія праводзяцца ў цяперашні час на ранніх стадыях хваробы Паркінсана. Большасць людзей удзячныя за тое, што робіцца, і за тое, што ведаюць, што нейрадэгенератыўны працэс адбываецца вельмі павольна. Аднак я ніколі не сканчаю, не падкрэсліваючы другі момант: хоць нейрапратэктарных лекаў няма, добра вядома, што фізічная актыўнасць і пэўныя харчовыя элементы (а менавіта міжземнаморская дыета, багатая вітамінамі і поліфеноламі, у тым ліку кава і чорны/зялёны чай) могуць аказваць станоўчы ўплыў. Гэта дае людзям магчымасць зрабіць свой унёсак у ўласнае здароўе, што мае вялікае значэнне для многіх. Усіх запрашаюць на рэгулярныя абследаванні, каб сачыць за з'яўленнем новых сімптомаў, мець магчымасць пагутарыць і даведацца пра апошнія дасягненні навукі, а таксама самастойна сачыць за новымі распрацоўкамі.