Прызначэнне пазарэгістрацыйных прэпаратаў, якія мадыфікуюць захворванне, якія знаходзяцца на стадыі даследавання: балансаванне нявызначаных рызык і пераваг

Дата: Чэрвень 2018
Падрыхтавана членам SIC: Коні Марас, доктар медыцынскіх навук, доктар філасофіі
аўтары: Роджэр Альбін, доктар медыцынскіх навук; Сэмюэл А. Франк, доктар медыцынскіх навук; Альберт Хунг, доктар медыцынскіх навук; Саанія Матур, доктар медыцынскіх навук
Рэдактар: Стэла М. Папа, доктар медыцынскіх навук

Дасягненні ў галіне высокапрадукцыйных метадаў скрынінга лекаў і тэхналогій штучнага інтэлекту (напрыклад, Benevolent AI або IBM Watson for Drug Discovery) паскараюць працэс перапрафілявання лекаў. Улічваючы эфектыўнасць, уласцівую перапрафіляванню лекаў, у параўнанні з распрацоўкай новых злучэнняў, прызначаных для канкрэтных тэрапеўтычных ужыванняў, перапрафіляванне лекаў з'яўляецца гарачым напрамкам пошуку новых метадаў лячэння захворванняў, і рухальныя засмучэнні не з'яўляюцца выключэннем. Калі публікуюцца папярэднія дадзеныя аб магчымасці перапрафілявання існуючага прэпарата для лячэння рухальных засмучэнняў, клініцысты часта сутыкаюцца з пытаннямі пацыентаў аб яго выкарыстанні для іх як асобных людзей, а таксама з просьбамі аб палягчэнні доступу да прэпарата. Гэтыя просьбы ствараюць этычныя праблемы, бо клініцысты спрабуюць збалансаваць рызыкі і карысць, спадзяюцца на пакуль неправераныя метады лячэння ў параўнанні з прытрымліваннем доказнай медыцыны. Наш парог згоды можа адрознівацца ў залежнасці ад таго, ці ёсць у пацыента іншыя медыцынскія паказанні для такога прэпарата (напрыклад, гіпертанія ў выпадку ізрадзіпіну ў пацыента з хваробай Паркінсана). Пры расстройствах руху нам вядома прызначэнне лекаў па-за інструкцыямі, але ў выпадку з прэпаратамі з іншым прызначэннем у нас няма прэцэдэнту дзесяцігоддзяў іх выкарыстання ў нашай папуляцыі пацыентаў. Каб пракаментаваць гэтае важнае пытанне, мы запрасілі трох экспертаў у гэтай галіне, а затым папрасілі клініцыста, які таксама хварэе на хваробу Паркінсана, даць нам больш шырокі погляд на абодва бакі.

Доктар Роджэр Альбін:

Прызначэнне лекаў па-за інструкцыямі з'яўляецца распаўсюджанай з'явай у клінічнай практыцы. Напрыклад, прымідон шырока выкарыстоўваецца для лячэння эсенцыяльнага тремора без паказанняў, зацверджаных FDA. Нядаўнія клінічныя даследаванні на ранніх стадыях прывялі да ціску на прызначэнне па-за інструкцыямі такіх прэпаратаў, як ірапідын, нілатыніб і эксенатыд, якія могуць быць прэпаратамі, што мадыфікуюць захворванне пры хваробе Паркінсана (ХП). Некалькі маіх пацыентаў запыталі гэтыя прэпараты. Улічваючы цікавасць да «перапрафілактыкі» лекаў, верагодна, што такія запыты стануць больш частымі. Я адмаўляю ў гэтых запытах, таму што такое прызначэнне з'яўляецца неэтычнай медыцынскай практыкай.

Краевугольным каменем этычнай клінічнай практыкі з'яўляецца прынцып непрычынення шкоды (Beauchamp & Childress; Principles of Biomedical Ethics, OUP, 2012). Няма лекаў, якія б не былі пазбаўлены патэнцыйнай шкоды, і прызначэнне прэпарата пацыентам у папуляцыі пацыентаў, напрыклад, хворым на хваробу Паркінсана, якая адрозніваецца ад першапачатковай мэтавай папуляцыі прэпарата, павялічвае рызыку сур'ёзнай шкоды. Папуляцыя пацыентаў, прызначаная па-за заяўленымі паказаннямі, можа часцей адчуваць вядомую шкоду. Невядомае ўзаемадзеянне паміж прызначаным прэпаратам і працэсам захворвання таксама можа прывесці да раней непрызнанай шкоды. На фоне надзвычай нізкага канчатковага паказчыка поспеху прэпаратаў (для ўсіх захворванняў), якія ўваходзяць у раннія фазы выпрабаванняў, а таксама таго факту, што нашы даклінічныя мадэлі хваробы Паркінсана не маюць усталяванай прагнастычнай валіднасці, прызначэнне па-за заяўленымі паказаннямі тэрапіі, якая нібыта мадыфікуе захворванне, пры хваробе Паркінсана не мае неапраўданых рызык для здароўя пацыентаў.

На ўзроўні супольнасці, я лічу, што такое прызначэнне лекаў «па-за рэкамендацыямі», якімі б добрымі намерамі яно ні было, вядзе да падступнай формы інтэлектуальнай і маральнай карупцыі. Гэта праўда, што шмат што з таго, што мы робім у клінічнай практыцы, не мае трывалай навуковай асновы. Прызначэнне лекаў «па-за рэкамендацыямі» — адзін са спосабаў, якім недастаткова ацэненыя метады лячэння пранікаюць у клінічную практыку. Вельмі цяжка выкараніць усталяваныя мадэлі практыкі. Ужыванне строгіх стандартаў для новых спосабаў выкарыстання ўсталяваных прэпаратаў мае вырашальнае значэнне для павышэння як бяспекі, так і эфектыўнасці клінічнай дапамогі.

Д-р Сэмюэл А. Франк:

Пацыенты выкарыстоўваюць мноства рэсурсаў для пошуку даступных безрэцэптурных прэпаратаў і прэпаратаў, якія знаходзяцца ў распрацоўцы для лячэння іншых захворванняў, і шукаюць любыя магчымыя лекі ад невылечнай хваробы. Разглядаючы магчымасць выкарыстання тэрапіі, якая ўжо дазволена для лячэння іншых захворванняў, варта адрозніваць патэнцыйна мадыфікуючы захворванне сродак ад умяшання з магчымым сімптаматычным паляпшэннем. Калі няма відавочных доказаў таго, што ўмяшанне змяняе прагрэсаванне хваробы, мы можам даваць пацыентам ілжывую надзею і патэнцыйна наносіць шкоду. 

Калі выкарыстанне па-за рэкамендацыямі можа забяспечыць нейкую сімптаматычную карысць, мы можам палепшыць якасць жыцця і функцыянаванне. Напрыклад, калі патэнцыял параксетыну ў дачыненні да мадыфікацыі захворвання пры хваробе Хантынгтана заснаваны толькі на дадзеных in vitro, але ён відавочна ўплывае на настрой, сон, трывожнасць і г.д., мы можам мець права прызначаць яго для сімптаматычнай тэрапіі. У гэтым выпадку вельмі важна паведаміць пацыенту, што асноўная мэта — сімптаматычная, а не мадыфікаваная захворвання тэрапія.

Я згодны з каментаром доктара Альбіна пра тое, што нам варта засяродзіцца на ненанясенні шкоды, але існуюць розныя ступені патэнцыйных рызык і пераваг прызначэння лекаў па-за інструкцыямі. Возьмем яго прыклад з пацыентам з эсенцыяльным тремарам. Ёсць шмат пацыентаў з эсенцыяльным тремарам, якія таксама маюць гіпертанію. Замест таго, каб проста дадаць яшчэ адзін прэпарат, напрыклад, прымадон, мы можам вырашыць змяніць іншы гіпертанічны прэпарат на прапраналал з невялікай рызыкай шкоды. Сітуацыя становіцца больш складанай, калі мы пачынаем разглядаць лекі з большай колькасцю пабочных эфектаў або больш інвазівнымі ўмяшаннямі; напрыклад, пацыент з цервікальнай дыстаніяй просіць больш «пастаяннага» рашэння з глыбокай стымуляцыяй мозгу, для якой ёсць абмежаваныя доказы пры факальных дыстаніях. У гэтых выпадках нам варта разгледзець магчымасць накіравання пацыентаў на ўмяшанні, заснаваныя на доказах, якія забяспечваюць лепшы баланс паміж шкодай і функцыянальнасцю або якасцю жыцця.

Доктар Альберт Хунг:

Адсутнасць даступных метадаў лячэння для запаволення прагрэсавання або змены плыні захворвання ўяўляе сабой найбольшую незадаволеную патрэбу ў лячэнні хваробы Паркінсана і іншых нейрадэгенератыўных захворванняў. Ідэнтыфікацыя прэпаратаў, якія ўжо зацверджаны FDA для іншых паказанняў або даступныя без рэцэпту, дае магчымасць паскорыць распрацоўку вельмі неабходных метадаў лячэння. Гэтыя перапрафіляваныя прэпараты маюць перавагу ў тым, што яны лёгкадаступныя і маюць агульнапрызнаны профіль пабочных эфектаў (хаця не абавязкова ў пацыентаў з хваробай Паркінсана). Аднак перад клінічным ужываннем вельмі важна, каб гэтыя прэпараты былі старанна вывучаны ў рандомізірованных, сляпых, плацеба-кантраляваных даследаваннях. Пры адсутнасці гэтых доказаў я не рэкамендую і не прызначаю гэтыя метады лячэння. Адпаведным пацыентам я заклікаю іх разгледзець магчымасць удзелу ў клінічных выпрабаваннях.

Калі лекі выкарыстоўваюцца «не па рэкамендаваных паказаннях», перавагі лячэння павінны перавышаць рызыкі. У сітуацыях, калі гэтыя лекі прызначаны для паляпшэння сімптомаў, перавагі выкарыстання па-за рэкамендацыямі могуць быць клінічна вызначаны (напрыклад, амантадын неадкладнага вызвалення пры дыскінезіях, выкліканых левадопай, або кветыяпін пры псіхозе Паркінсана, звязанаму з хваробай Паркінсана), і лячэнне можа быць спынена пры адсутнасці станоўчага адказу. Аднак рэакцыю на меркаванае лячэнне, якое мадыфікуе захворванне, нельга сачыць такім жа чынам. Прызначэнне гэтых лекаў можа прывесці да працяглага выкарыстання без карысці і патэнцыйных пабочных эфектаў. У некаторых выпадках пацыенты, якія матываваныя пачаць адно лячэнне па-за рэкамендацыямі, могуць захацець прымаць некалькі лекаў такім чынам. Гэта патэнцыйна павялічыць рызыку пабочных эфектаў і невядомага ўзаемадзеяння лекаў. Гэта таксама можа прывесці да неабгрунтаванай надзеі, адмаўлення прагрэсавання сімптомаў, празмернай нагрузкі на таблеткі (усё гэта можа перашкаджаць пацыентам прымаць правераныя сімптаматычную тэрапію, якая можа палепшыць якасць іх жыцця) і непатрэбных фінансавых выдаткаў.

Я лічу, што абмеркаванне таго, ці варта выкарыстоўваць гэтыя прэпараты, з'яўляецца больш складаным і тонкім у пацыентаў, якія ўжо ўдзельнічалі ў клінічных выпрабаваннях. Усведамляючы абмежаванні існуючых даклінічных мадэляў і супярэчлівыя наступствы сімптаматычнага лячэння ў бягучых клінічных выпрабаваннях, мы, як клінічныя даследчыкі, абавязаны падыходзіць да гэтых даследаванняў з ураўнаважанасцю. Удзельнікі рандомізірованных плацеба-кантраляваных даследаванняў могуць мець розныя матывы для згоды на ўдзел у гэтых даследаваннях, але ў пэўнай ступені, верагодна, маюць надзею на тое, што лячэнне можа прынесці ім непасрэдную карысць. Не дзіўна, што пасля таго, як яны выдаткавалі значны час і намаганні на даследаванне — у некаторых выпадках да некалькіх гадоў — яны могуць пажадаць працягнуць прыём перапрацаванага даследчага прэпарата, пакуль існуе патэнцыял для карысці, асабліва калі чаканая рызыка нізкая. Для некаторых прэпаратаў бяспека і пераноснасць ацэньваліся навукова строгім чынам (напрыклад, ізрадзіпін, Parkinson Study Group, Mov Disord 2013). У такіх сітуацыях, я лічу, мэтазгодна ўдумліва абмеркаваць з пацыентамі плюсы і мінусы выкарыстання прэпарата па-за інструкцыямі, разумеючы, што варта разгледзець магчымасць яго спынення, калі наступныя клінічныя выпрабаванні не пакажуць доказаў карысці.

Гэта захапляльны час для распрацоўкі лекаў ад хваробы Паркінсана. Разглядаючы, як прымяніць у клінічнай практыцы прэпараты паўторнага прызначэння з патэнцыйнай, але недаказанай карысцю, важна старанна ўзважыць усе «за» і «супраць». У залежнасці ад сітуацыі можа быць мэтазгодным разгледзець, ці могуць пацыенты быць кандыдатамі для ўдзелу ў клінічных выпрабаваннях, ці ёсць у іх іншыя паказанні да выкарыстання прэпарата. Наша задача — дасягнуць тонкага балансу паміж арыентаванай на пацыента дапамогай і практыкай, заснаванай на доказах.

Доктар Саанія Матур:

З пункту гледжання як лекара, так і пацыента з хваробай Паркінсана, я сутыкнуўся з распаўсюджанымі і невырашальнымі праблемамі, якія з'яўляюцца непазбежнай часткай гэтай хваробы. Пацыенты, зразумела, кіруюцца пачуццём тэрміновасці ў пошуку больш эфектыўных метадаў лячэння і ўсё больш расчароўваюцца працэсам распрацоўкі лекаў, які, на іх думку, занадта павольны, ахутаны бюракратыяй і не адпавядае ступені неадкладнасці, якую адчувае супольнасць Паркінсана. Галіна перапрафілявання лекаў з эфектыўнасцю выкарыстання метадаў лячэння, якія ўжо прайшлі даследаванні бяспекі і эфектыўнасці для іншых паказанняў, выклікае вялікую цікавасць у пацыентаў і з'яўляецца крыніцай надзеі. Навіны аб патэнцыйна эфектыўным перапрафіляваным лячэнні, якое можа палепшыць якасць жыцця, выклікаюць надзеі ў людзей у супольнасці Паркінсана, і ў гэты век тэхналогій і сацыяльных сетак доступ да інфармацыі з'яўляецца нормай. Але навіны часта паступаюць не непасрэдна ад навуковай супольнасці. Многія пацыенты не могуць расшыфраваць і інтэрпрэтаваць навуковую мову ў літаратуры клінічных выпрабаванняў і спадзяюцца на інтэрпрэтацыі дадзеных з іншых крыніц, такіх як СМІ, якія часта вінаватыя ў сенсацыйным пераўтварэнні інфармацыі, якую яны перадаюць. Гэта можа прывесці да таго, што пацыенты, якія ўведзеныя ў зман, будуць шукаць і патрабаваць лячэння, якое можа быць несапраўдным або бяспечным. Пацыенты звяртаюцца да сваіх лекараў у надзеі, што ў іх будзе доступ да таго, што яны лічаць прарыўным лячэннем.

Як лекар павінен падыходзіць да гэтага пытання? Асабіста, і як ужо адзначалася іншымі ўдзельнікамі гэтай дыскусіі, у мяне таксама ёсць асабістыя этычныя праблемы з прызначэннем лекаў пры захворваннях, акрамя тых, для якіх яны прызначаны, і я вырашыў не рабіць гэтага ў клінічнай практыцы. Аднак, маючы ўласны досвед лячэння гэтай хваробы, мая пазіцыя не такая цвёрдая. Ёсць некалькі магчымых сцэнарыяў, якія варта разгледзець. Напрыклад, выкарыстанне паўторна прызначаных лекаў, якія маюць вядомы профіль бяспекі (у іншых папуляцыях пацыентаў), для сімптаматычнага лячэння можа быць не неабгрунтаваным выбарам, бо эфекты можна ацаніць клінічна. Або калі ў пацыента ёсць спадарожныя захворванні, пры якіх лекар можа апраўдаць прызначэнне пэўнага лекавага сродку, напрыклад, ісрадзіпіну, у гіпертанічна хворага чалавека з хваробай Паркінсана, то рашэнне прымаць менш складана. Аднак, у адрозненне ад сімптаматычнага лячэння, якое можна прызначаць на працягу кароткага выпрабавальнага перыяду, рашэнне можа стаць больш складаным, калі гаворка ідзе пра лячэнне, якое мадыфікуе захворванне, і якое патрабуе працяглага прыёму, тым самым павялічваючы рызыку пабочных эфектаў і фінансавай нагрузкі, і ў канчатковым выніку можа не прывесці да станоўчага выніку.

Я ведаю, што як пацыенты мы жывем з усведамленнем таго, што ў цяперашні час няма лекаў; што, хоць падтрыманне якасці жыцця з'яўляецца найважнейшым, рэальнай нявырашанай патрэбай у лячэнні хваробы Паркінсана з'яўляецца лячэнне, якое можа запаволіць і ў канчатковым выніку спыніць яе прагрэсаванне. Але мяне турбуе не па рэкамендаваных паказаннях выкарыстанне любых з перапрафіляваных прэпаратаў, якія зараз вывучаюцца для гэтай мэты. Як мінімум, я хвалююся, што ў выпадку патэнцыйна мадыфікаваных метадаў лячэння гэта дае ілжывую надзею групе пацыентаў, якія часта хапаюцца за любую магчымасць у сваім адчаі запаволіць прагрэсаванне гэтай хваробы. І мяне таксама турбуюць пытанні бяспекі ў дачыненні да яго дзеяння ў прыватнасці ў пацыентаў з хваробай Паркінсана. Ці ёсць патэнцыйныя пабочныя эфекты або наступствы, якія мы яшчэ не бачылі пры іншых захворваннях? Ці можам мы несвядома нанесці больш шкоды?

Улічваючы, што пацыенты чакаюць сумеснага прыняцця рашэнняў, ключом да вырашэння гэтай сітуацыі, на мой погляд, з'яўляецца адукацыя. Каб змякчыць ажыятаж, пацыенты павінны быць уцягнуты ў шчыры абмен меркаваннямі і інфармаваныя аб стане бягучых даследаванняў, аб тым, ці прывяло дадзенае лячэнне да адчувальных, клінічна значных вынікаў, якія з'яўляюцца бяспечнымі і, верагодна, эфектыўнымі. І самае галоўнае, пацыенты павінны разумець, што дадзенае лячэнне, хоць яно і магло быць паспяхова прызначана іншым папуляцыям, не абавязкова можна перанесці на папуляцыю з хваробай Паркінсана як з пункту гледжання бяспекі, так і эфектыўнасці. Гэта дазваляе пацыентам зрабіць сапраўды абгрунтаваны выбар або, прынамсі, лепш зразумець працэс прыняцця рашэнняў.