Хвароба Паркінсана або хваробы: ці карысныя падтыпы Паркінсана для прагназавання прагрэсавання хваробы?

Дата: лістапада 2019
Падрыхтавана членам SIC: Альвара Санчэс-Фера, доктар медыцынскіх навук.
аўтары: Эдуарда Дэ Пабла-Фернандэс, доктар медыцынскіх навук; Рон Постума, доктар медыцынскіх навук, магістр навук
Рэдактар: Ун Чон Кан, доктар медыцынскіх навук

Уявіце сабе наступны сцэнар: першы пацыент сённяшняй клінікі заходзіць у ваш кабінет і звяртаецца па тыповыя сімптомы і прыкметы хваробы Паркінсана. Ці будзе гэты пацыент прагрэсаваць, як наступны «падручнікавы» пацыент з падобнымі сімптомамі? Мы ведаем, што гэта малаверагодна. У некаторых з гэтых пацыентаў будуць лёгкія сімптомы на працягу доўгага перыяду часу, у той час як у іншых можа быць больш агрэсіўнае працягу хваробы, з ваганнямі сімптомаў або парушэннямі восевай цягліцы, якія ўплываюць на хаду ўсяго праз некалькі гадоў пасля пастаноўкі дыягназу. Цяпер відавочна, што хвароба Паркінсана вельмі неаднародная па праяве і плыні захворвання. У гэтым запісе ў блогу мы спыталі двух нашых экспертаў па МДС, доктара Постуму і доктара Дэ Пабла-Фернандэса, пра іх меркаванне адносна розных падтыпаў хваробы Паркінсана і іх прагнастычных наступстваў.

1. Ці з'яўляецца хвароба Паркінсана асобным захворваннем, ці існуюць розныя тыпы захворванняў?

Доктар Пастума: 

Гэта сапраўды немагчымае пытанне, бо ўсё залежыць ад таго, што разумець пад «хваробай». Відавочна, што паміж пераважнай большасцю пацыентаў з хваробай Паркінсана, асабліва высокаўзнаўляльным сіндромам паркінсанізму, і паталагічным сінуклеінам існуе глыбокая аб'ядноўваючая рыса — мы ніколі не павінны забываць пра гэта, спрабуючы вызначыць тып. Больш за тое, некаторыя хваробы (напрыклад, дэменцыя з цельцамі Леві) могуць насамрэч патрабаваць аб'яднання з хваробай Паркінсана (г.зн. мы можам «аб'яднаць» больш). З іншага боку, відавочна, што ў гэтым складаным захворванні дзейнічаюць некалькі патагенных фактараў, і яны ляжаць у аснове некаторых істотных адрозненняў у клінічных праявах і прагнозе. 

Доктар Дэ Пабла-Фернандэс:

Гэтае пытанне было спрэчным на працягу многіх гадоў і прывяло да канструктыўнай навуковай дыскусіі. На маю думку, канцэпцыя адной хваробы з акрэсленым клінічным сіндромам (паркінсанізм), звязанай са спецыфічнымі нейрапаталагічнымі прыкметамі (паталогія цельцаў Леві і дэгенерацыя чорнай субстанцыі), безумоўна, дастасоўная («аб'яднанне») для пераважнай большасці выпадкаў ідыяпатычнай хваробы Паркінсана. Існуе меншасць выпадкаў, асабліва тыя, што маюць монагенныя формы, якія могуць не падпадаць пад гэтую катэгорыю, і будучыя дадзеныя могуць даць лепшае разуменне гэтых захворванняў. Асобы з ідыяпатычнай хваробай Паркінсана могуць мець вельмі неаднародны клінічны праход і выяўленую зменлівасць у размеркаванні і цяжкасці паталогіі Леві. У гэтым выпадку падзел пацыентаў на падгрупы з падобнымі клінічнымі прыкметамі («раздзяленне») можа быць карысным для планавання лячэння і разумення патафізіялогіі хваробы. Гэтая клінічная і нейрапаталагічная неаднароднасць, верагодна, тлумачыцца складаным патагенезам хваробы з мноствам узаемадзейнічаючых індывідуальных фактараў, якія застаюцца ў значнай ступені невядомымі. Больш за тое, да ўраўнення неабходна дадаць уплыў іншых сумежных нейрадэгенератыўных паталогій як наступстваў старэння. Усе гэтыя падабенствы і адрозненні прывялі да працяглай дыскусіі аб «падзеле супраць аб'яднання», і лепшае разуменне патафізіялогіі хваробы Паркінсана дазволіць лепш ахарактарызаваць пацыентаў па захворваннях і падтыпах.

2. На вашу думку, як нядаўняе ўключэнне нематорычных прыкмет палепшыць стратыфікацыю розных фенатыпаў хваробы Паркінсана?

Доктар Пастума:

Уключэнне большай колькасці нематорных прыкмет, безумоўна, значна палепшыць яго. У нашых даследаваннях мы выявілі, што большасць магутных прадказальнікаў прагнозу з'яўляюцца нематорнымі. Напрыклад, у адным з нашых кластарных даследаванняў чатырма дэтэрмінантамі падтыпу былі кагнітыўныя здольнасці, цяжкасць рухальных здольнасцей (асабліва хады), парушэнне паводзін у фазе хуткага сну (RBD) і вегетатыўная дысфункцыя: тры чвэрці нематорныя. Гэта прывяло да майго асабістага эмпірычнага правіла для прагназавання прагнозу: калі вы хочаце ведаць прагноз, паглядзіце, наколькі дэгенерацыя знаходзіцца ПА-ЗА чорнай субстанцыяй.

Доктар Дэ Пабла-Фернандэс:

Дасягненні ў разуменні нематорычных асаблівасцей хваробы Паркінсана за апошнія некалькі гадоў паказалі, што, акрамя іх укладу ў клінічную нагрузку, яны таксама адыгрываюць вырашальную ролю ў патафізіялогіі хваробы Паркінсана і прагрэсаванні захворвання. Некаторыя з іх маюць прагнастычнае значэнне і неабходныя для вызначэння такіх падтыпаў, як кагнітыўныя парушэнні, вегетатыўныя сімптомы і парушэнне паводзін у фазе хуткага сну. Напрыклад, у адным з нашых даследаванняў з выкарыстаннем дадзеных пацыентаў з пасмяротным пацверджаннем дыягназу вегетатыўная дысфункцыя незалежна павялічвала рызыку інваліднасці і смерці, і гэтыя сімптомы былі звязаны з пастуральнай нестабільнасцю і дэменцыяй, што сведчыць аб тым, што некаторыя з гэтых сімптомаў могуць праяўляцца разам. Тым не менш, роля іншых нематорычных асаблівасцей, такіх як дэпрэсія, у прагрэсаванні і патагенезе хваробы Паркінсана ўсё яшчэ нявызначаная, і па меры паляпшэння нашага разумення гэтай галіны мы зможам з большай упэўненасцю вызначыць, якія нематорычныя асаблівасці з'яўляюцца вырашальнымі, і вызначыць мінімальную колькасць дадзеных аб нематорычных і нематорычных асаблівасцях, неабходных для дакладнага падтыпавання. 

3. Як вы думаеце, чаму існуюць розныя класіфікацыі, і які, на вашу думку, будзе найлепшым спосабам вызначэння падтыпаў хваробы Паркінсана?

Доктар Пастума: 

Падыходы, заснаваныя на дадзеных (напрыклад, кластарны аналіз), відавочна, з'яўляюцца найлепшым спосабам вызначэння падтыпаў у большасці выпадкаў, паколькі вы не звязаны загадзя існуючай ідэяй. Тым не менш, гэты кластарны аналіз апісвае/класіфікуе толькі пацыентаў у канкрэтным даследаванні, і даданне нават некалькіх дадатковых выпадкаў можа цалкам змяніць рашэнне кластэрызацыі. Больш за тое, кластарнае рашэнне насамрэч з'яўляецца проста воблакам характарыстык - асобныя пацыенты могуць не ўпісвацца ў кластар. Таму, верагодна, ключавым крокам для паляпшэння ўзнаўляльнасці з'яўляецца ўважлівае вывучэнне вынікаў вашага рашэння кластэрызацыі, а затым стварэнне правілаў для аднясення кожнага пацыента да пэўнага фенатыпу. Затым іншыя групы могуць непасрэдна праверыць тое, што вы знайшлі.

Доктар Дэ Пабла-Фернандэс: 

Метады вызначэння падтыпаў хваробы Паркінсана паступова развіваліся ад эмпірычных назіранняў, заснаваных на рухальных асаблівасцях клінічнага абследавання, да аналізу, заснаванага на дадзеных, множных рухальных асаблівасцей і нервова-мышачных захворванняў (НМС), звычайна з выкарыстаннем складаных інструментаў ацэнкі, дзе статыстычны аналіз вызначае асаблівасці, якія групуюцца разам без якой-небудзь апрыёрнай гіпотэзы. Хоць апошнія забяспечваюць больш аб'ектыўны падыход, іх вынікі залежаць ад таго, якія НМС выбраны для ўключэння, ад выбару колькасці розных кластараў, і яны дзейсныя толькі на ўзроўні групы. Гэтыя ўласцівыя недахопы часткова адказныя за гэтыя адрозненні, і нават даследаванні, якія выкарыстоўваюць адны і тыя ж дадзеныя, далі розныя класіфікацыі падтыпаў хваробы Паркінсана. Некаторыя вынікі кластэрнага аналізу не паказалі значнай сувязі з тым, што ў існуючай літаратуры апісваецца як ключавыя фактары патафізіялогіі і клінічнага прагрэсавання (напрыклад, узрост пачатку або генетыка), і былі выключаны з вызначэння клінічнага падтыпу. На маю думку, кластэрны аналіз не павінен ужывацца строга, і абодва метады павінны быць аб'яднаны, уключаючы іншыя дадатковыя асаблівасці ў мадэль, калі яны пераканаўча падмацаваны доказамі з іншых абласцей даследаванняў.

4. Большасць з гэтых класіфікацый у асноўным выкарыстоўваюцца ў даследчых умовах. Як, на вашу думку, іх можна перанесці ў клінічную практыку? Іншымі словамі, чым спецыяліст па парушэннях руху будзе адрознівацца ў лячэнні новага пацыента з адным падтыпам у параўнанні з іншым?

Доктар Пастума:

Ключ зноў жа заключаецца ў тым, каб скараціць кластарнае рашэнне да больш простага спосабу класіфікацыі пацыентаў. Нам тут крыху пашанцавала; напрыклад, проста праверка наяўнасці скарэкціраваных па працягласці захворвання UPDRS, RBD, лёгкіх кагнітыўных парушэнняў і вегетатыўных страт (асабліва сардэчна-сасудзістых) дазваляе класіфікаваць пацыентаў як хворых на «дыфузную злаякасную» хваробу Паркінсана. У асобным даследаванні аўтапсіі ў пацыентаў з гэтым «дыфузна-злаякасным» фенатыпам назіралася 10-кратнае павелічэнне асноўных этапаў заняпаду (плюс 3-кратнае павелічэнне рызыкі смерці). Нам таксама ўдалося скласці просты 8-бальны офісны кантрольны спіс для дэменцыі (MoPaRDS); на працягу наступных 4 гадоў тыя, хто меў бал 0-2, мелі менш за 1% гадавы рызыка дэменцыі ў параўнанні з 15% у год у тых, хто меў балы >6. Гэта даволі высокая прагнастычная каштоўнасць для такой простай шкалы.

Доктар Дэ Пабла-Фернандэс:

Як я коратка ўжо згадваў, нядаўнія рашэнні па падтыпаванні сталі больш складанымі, і клінічныя ацэнкі часта ўключалі шырокія анкеты і ацэнкі, якія звычайна недаступныя або могуць быць непрактычнымі ў клінічнай практыцы. Даследчыкам варта знайсці спосабы спрашчэння сістэм класіфікацыі і ацэнак, каб перанесці гэтыя дасягненні ў клінічную практыку. Нядаўна мы паказалі, што адаптацыя аднаго з рашэнняў па падтыпаванні ў простую класіфікацыю з выкарыстаннем інфармацыі з звычайных клінічных ацэнак дазволіла прадказаць доўгатэрміновую інваліднасць і прагноз у рухальнай і нематорычнай сферах. Гэта мае важныя наступствы для індывідуальнага догляду за пацыентамі з хваробай Паркінсана, паколькі клініцысты змогуць прадказаць ход захворвання і адпаведна планаваць любыя будучыя ўмяшанні на момант дыягностыкі.  

5. Ці прадбачыце вы, што ў бліжэйшай будучыні для лепшай стратыфікацыі падтыпаў захворванняў будуць выкарыстоўвацца біялагічныя маркеры або іншыя новыя тэхналогіі, такія як штучны інтэлект?

Доктар Пастума:

Біямаркеры амаль напэўна дапамогуць, як толькі ў нас з'явяцца лепшыя! Я мяркую, што ключавымі біямаркерамі для агульнага прагнозу будуць тыя, якія ацэньваюць не-чорную субстанцыю/дыфузную дэгенерацыю. Але апошняе, што трэба памятаць, гэта тое, што ніколі не будзе ідэальна чыстага рашэння для падтыпавання. Людзі — надзвычай складаныя арганізмы, і з узростам множныя паталогіі з'яўляюцца хутчэй правілам, чым выключэннем. Заўсёды будуць праблемы межаў і людзі, якія не ўпісваюцца ў нашы рамкі!

Доктар Дэ Пабла-Фернандэс:

Калі адказаць на ваша пытанне інакш, то штучны інтэлект можа стаць ключом да падрабязных шырокіх ацэнак, якія прымяняюцца ў клінічнай практыцы. Нягледзячы на ​​тое, што гэта ўсё яшчэ толькі пачатковая стадыя развіцця носных прылад, здольных кантраляваць рухальныя паказчыкі і іншыя нематорныя функцыі, яны адкрылі шлях для сістэматычнага збору вялікіх клінічных дадзеных па-за межамі бальнічнага асяроддзя. Чакаецца, што з далейшым развіццём гэтых прылад штучны інтэлект стане эканамічна эфектыўным і шырока даступным у клінічнай практыцы, і ён, безумоўна, паўплывае на тое, як людзі ацэньваюцца на прадмет клінічнага падтыпавання.

Распрацоўка дакладных біямаркераў забяспечыла б біялагічную аснову для падтыпавання хваробы Паркінсана, і гэта будзе мець вырашальнае значэнне, як толькі з'явяцца метады лячэння, якія мадыфікуюць захворванне. Індывідуальная медыцына, безумоўна, на гарызонце, але спачатку неабходна распрацаваць больш дакладныя біямаркеры (ці, хутчэй за ўсё, іх камбінацыю).   

Рэзюмэ

Карацей кажучы, нядаўнія дасягненні прывялі да больш сістэматычных класіфікацый клінічных падтыпаў пацыентаў з хваробай Паркінсана (ХП) з важнымі клінічнымі наступствамі для прагнозу і выжывальнасці. Улік нематорычных асаблівасцей значна палепшыў нашу здольнасць прагназаваць прагрэсаванне захворвання. Аднак праблемы застаюцца, паколькі біялагічная аснова для гэтых падтыпаў і аптымізацыя кластарнага аналізу на аснове дадзеных, неабходнага для падтыпавання, усё яшчэ павінны быць устаноўлены. Будучы прагрэс у разуменні патагенезу ХП удасканаліць існуючыя сістэмы класіфікацыі, а біямаркеры, і штучны інтэлект могуць адыграць важную ролю ў ацэнцы асоб на прадмет класіфікацыі падтыпаў. На шчасце, гэтыя больш дасканалыя, але простыя сістэмы класіфікацыі будуць перанесены ў клінічную практыку, каб дапамагчы нам лепш прагназаваць ход захворвання ў асобных пацыентаў, якія звяртаюцца ў нашу клініку.
 

Спасылкі

1. Дэ Пабла-Фернандэс, Э., Ліз, А. Дж., Холтан, Дж. Л. і Уорнер, Т. Т. Прагноз і неўрапаталагічная карэляцыя клінічных падтыпаў хваробы Паркінсана. JAMA Neurol. 2019; 76: 470-479.
    
2. Ферештехнежад С.М., Зейгхамі Ю., Дагер А., Постума Р.Б. Клінічныя крытэрыі для падтыпавання хваробы Паркінсана: біямаркеры і падоўжная прагрэсія. Мозг. 2017; 140: 1959-1976.
    
3. Дэ Пабла-Фернандэс Э., Тур К., Рэвес Т., Ліс А. Дж., Холтан Дж. Л., Уорнер Т. Т. Сувязь вегетатыўнай дысфункцыі з прагрэсаваннем захворвання і выжывальнасцю пры хваробе Паркінсана. JAMA неўралогія. 2017;74(8):970-976.
    
4. Грынленд Дж. К., Уільямс-Грэй Ч. Х., Баркер Р. А. Клінічная гетэрагеннасць хваробы Паркінсана і яе тэрапеўтычныя наступствы. Eur J Neurosci. 2019; 49: 328-338.