Што нам насамрэч кажуць мутацыі аднаго гена пра праблемы пры ідыяпатычнай хваробе Паркінсана?
Дата: снежань 2016
аўтары: Леанідас Стэфаніс, доктар медыцынскіх навук, доктар філасофіі; Томас Гасер, доктар медыцынскіх навук; Роджэр Баркер, MBBS, MRCP, доктар філасофіі
рэдактары: Майкл С. Окун, доктар медыцынскіх навук, і Стэла М. Папа, доктар медыцынскіх навук
За апошнія 20 гадоў дасягнуты значны прагрэс у расшыфроўцы генетычных асноў хваробы Паркінсана (ХП). Гэта прывяло да новых ведаў пра патагенез ХП, стварэння новых жывёльных мадэляў хваробы, укаранення эксперыментальных тэрапеўтычных прэпаратаў на такіх мадэлях і, нядаўна, да распрацоўкі і пачатку клінічных выпрабаванняў патэнцыйна нейрапратэктарных прэпаратаў.
Мы папрасілі доктараў Томаса Гасера і Роджэра Баркера пракаментаваць пастаянны прагрэс у гэтай галіне і тое, як ён фарміруе нашы погляды на патагенез і лячэнне хваробы Паркінсана.
Доктар Томас Гасер: Адкрыццё гена альфа-сінуклеіна і тое, што з гэтага вынікала ў 1997 годзе, безумоўна, з'яўляецца найбольш яркім прыкладам таго, што прынамсі гэтая канкрэтная форма манагеннай (адзінагенныя мутацыі) хваробы Паркінсана шмат расказала нам пра спарадычную хваробу Паркінсана: прайшло ўсяго два месяцы пасля публікацыі мутацыі A53T-SNCA Палімеропуласам і інш. (Polymeropoulos et al., 1997), як Спіланціні і яго калегі апублікавалі, што закадаваны бялок з'яўляецца асноўным кампанентам цельца Леві пры спарадычнай хваробе Паркінсана (Spillantini et al., 1997). Свет хваробы Паркінсана з тых часоў ужо не такі, як раней. Больш чым праз 10 гадоў, у 2009 годзе, стала зразумела, што распаўсюджаныя варыянты гэтага гена, выяўленыя ў даследаваннях асацыяцыі ўсяго геному (GWAS), таксама з'яўляюцца найбольш значным генетычным фактарам рызыкі спарадычнай хваробы Паркінсана, хоць, трэба прызнаць, і з невялікім уплывам. Тым не менш, гэта адкрыццё выразна пацвярджае прычынную ролю самога альфа-сінуклеіна ў спарадычнай хваробе Паркінсана. Іншыя генетычныя локусы, якія нясуць гены манагенных захворванняў, у тым ліку LRRK2, MAPT і GCH1 (ген, які выклікае дофа-рэакцыяную дыстанію), былі выяўлены ў GWAS пры спарадычнай хваробе Паркінсана, што сведчыць аб тым, што альфа-сінуклеін не з'яўляецца рэдкім выключэннем, а хутчэй адлюстроўвае асноўны агульны прынцып, які быў апісаны Сінглтанам і Хардзі як канцэпцыя плеятропных локусаў рызыкі. Гэтая канцэпцыя сцвярджае, што ў межах аднаго генетычнага локуса могуць існаваць некалькі варыянтаў рознай сілы эфекту, якія ўплываюць як на манагенныя, так і на спарадычныя формы захворвання.
Прафесар Роджэр Баркер: Манагенныя формы паркінсанізму дапамаглі вызначыць крытычныя шляхі, звязаныя з гэтым захворваннем, такія як роля альфа-сінуклеіна (праз выяўленне сем'яў, якія празмерна экспрэсуюць або маюць мутацыі ў гене, які кадуе гэты бялок), а таксама мітахондрыяльная дысфункцыя. Аднак сцвярджаць, што гэта дапамагло нам знайсці адзіны агульны механізм, нельга, бо, напрыклад, праблемы з мітахондрыямі пры хваробе Паркінсанізму былі вядомыя значна раней, чым былі выяўлены любыя генетычныя формы хваробы Паркінсанізму! Больш за тое, наступны спіс генетычных прычын хваробы Паркінсанізму паказаў, што не існуе адзінага механізму, з дапамогай якога гэтыя анамальныя гены выклікаюць захворванне, хутчэй яны могуць паўплываць на любую з крытычных унутрыклеткавых гамеастатычных сістэм нейрона, напрыклад, PINK1 парушае працу мітахондрый; Fbox7 парушае працу сістэмы ўбіквіцін-пратэасомы; мутацыі GBA ўплываюць на лізасомы і гэтак далей.
Акрамя таго, некаторыя манагенныя формы паркінсанізму маюць даволі розныя клінічныя праявы і прагрэсаванне (напрыклад, пацыенты з паркінсаназамі) і, што больш важна, у некаторых выпадках адрозніваюцца паталогіяй (ці, прынамсі, адсутнасцю паталогіі з цельцамі Леві!). Такім чынам, гэтыя станы нельга прыраўноўваць да значна больш распаўсюджанай ідыяпатычнай хваробы Паркінсана, і таму іх здольнасць інфармаваць нас аб тым, што насамрэч адбываецца пры гэтым апошнім стане, незразумелая. Сапраўды, веданне таго, што прэпараты, якія выкарыстоўваюцца для лячэння некаторых псіхіятрычных расстройстваў (напрыклад, нейралептыкі), выклікаюць пабочныя эфекты, звязаныя з паркінсанізмам, дапамагло вызначыць цэнтральную ролю дофаміна ў клінічным праяўленні аспектаў хваробы Паркінсана, але ніякім чынам не дапамагло нам зразумець, чаму ў пацыентаў у першую чаргу развілася хвароба Паркінсана.
Ці існуюць адметныя клінічныя асаблівасці ў монагенных формах Паркінсана?
Доктар Томас Гасер: Акрамя моцнай сямейнай гісторыі (у некаторых дамінантных сем'ях), няма адзінай характэрнай рысы для манагеннай хваробы Паркінсана як групы. Ранні пачатак (<40) відавочна ўзбагачае рэцэсіўна спадчынныя выпадкі (большасць з іх выкліканыя мутацыямі ў генах паркіну або PINK1), і пераважная большасць нямногіх выпадкаў з ВЕЛЬМІ раннім пачаткам (<30) будуць манагеннымі. Існуюць таксама адметныя рысы паміж рознымі групамі манагеннай хваробы Паркінсана: рэцэсіўныя выпадкі звычайна рана развіваюць рухальныя ваганні, але адсутнічаюць дэменцыя і іншыя нематорныя рысы, у той час як дэменцыя і артастатычная гіпатэнзія даволі распаўсюджаныя пры захворваннях, звязаных з ГБА. Тым не менш, для кожнага гена спектр праяў захворвання, уключаючы ўзрост пачатку, шырокі. Часам пацыенты з Паркінам могуць мець узрост пачатку захворвання нават у 70 гадоў, і кансорцыум, які назапашвае клінічныя дадзеныя па больш чым 1700 носьбітах мутацыі LRRK2, паказаў дыяпазон узросту пачатку ад 20 да 90 гадоў. Такім чынам, хоць некаторыя клінічныя прыкметы сведчаць аб манагеннай форме хваробы Паркінсана або нават аб удзеле пэўнага гена, гэта цяжка прадказаць.
Прафесар Роджэр Баркер: Нягледзячы на тое, што некаторыя генетычныя формы паркінсанізму маюць адметны клінічны праход (напрыклад, сем'і з дуплікацыяй альфа-сінуклеіна, трыплікацыяй; пацыенты з мутацыямі Fbox7), большасць з іх не маюць унікальных адметных клінічных асаблівасцей. Відавочна, што ў вельмі маладых выпадках паркінсанізму значна больш шанцаў мець генетычную прыроду, і выпадкі паркінсанізму, як правіла, маюць больш праблем з хадой, чым, магчыма, пры ідыяпатычнай хваробе Паркінсанізму. Аднак у выпадках з познім пачаткам клінічны фенатып генетычных формаў можа выглядаць ідэнтычным таму, што назіраецца пры спарадычнай хваробе, хоць некаторыя генетычныя варыянты звязаны з больш злаякасным фенатыпам (напрыклад, гетэразіготы GBA).
Ці існуе выразнае патагенетычнае адрозненне паміж мендэлеўскімі формамі Паркінсана?
Доктар Томас Гасер: Калі мы будзем прытрымлівацца вобраза некалькіх часткова перакрываючыхся патагенных каскадаў, якія запускаюцца рознымі мутацыямі, не будзе неабходнасці катэгарычна адрозніваць розныя формы хваробы Паркінсана. Замест гэтага можна было б думаць пра больш-менш цесна ці аддалена роднасныя формы ў кантынууме. У гэтым свеце класічная аўтасомна-дамінантная (АД) форма хваробы Паркінсана, выкліканая, напрыклад, трыплікацыяй сінуклеіна, і класічная аўтасомна-рэцэсіўная (АР) форма, прадстаўленая мутацыяй PINK1, можна было б лічыць крайнімі канцамі гэтага кантынууму, у той час як іншыя знаходзяцца паміж імі.
Прафесар Роджэр Баркер: Асноўнае адрозненне хутчэй звязана з узростам пачатку захворвання, чым з паталогіяй або клінічным пераходам як такім, і па меры таго, як мы ўступаем у новую эру генетычнага секвенавання, больш інфарматыўна думаць пра гены і генетычныя варыянты, якія выклікаюць і рухаюць захворваннем, чым пра тое, ці з'яўляюцца яны хваробай Альцгеймера ці алергічным рынітам, асабліва ўлічваючы разнастайную паталогію, якая існуе для многіх з гэтых формаў хваробы Паркінсана (напрыклад, пацыенты з LRRK2).
Ці існуюць агульныя шляхі патагенезу, каб прэпараты, напрыклад, якія працуюць у кагортах з генетычнай сінуклеінапатыяй, маглі быць ужытыя да кагорт LRRK2?
Доктар Томас Гасер: Клінічная і паталагічная неаднароднасць сведчыць аб тым, што нават у самых «простых» манагенных выпадках, верагодна, не існуе адзінага аднабаковага шляху ад мутацыі да захворвання. Магчыма, лепшым прадстаўленнем была б сетка ўзаемазвязаных каскадаў і зваротных сувязей, дзе асноўная мутацыя была б ініцыяцыйнай падзеяй у манагенных выпадках. Гэта сведчыць аб тым, што верагодныя агульныя або перакрываючыяся шляхі. Які з іх можна эфектыўна выкарыстоўваць для лячэння, можа залежаць ад ініцыяцыйнай мутацыі (мутацый), а таксама ад любой колькасці мадыфікуючых фактараў у дадзеным выпадку.
Прафесар Роджэр Баркер: Безумоўна, пры спарадычнай хваробе Паркінсанізму (ХП) парушаецца шэраг шляхоў, якія ў канчатковым выніку разам прыводзяць да адметнай паталогіі і парушэнняў шляхоў, якія назіраюцца пры гэтым стане. Аднак, якія гэта шляхі і якія з іх з'яўляюцца крытычна важнымі, невядома, і хоць генетычныя формы паркінсанізму выявілі верагодных удзельнікаў, ні адзін з іх не быў дамінантным пры спарадычнай хваробе. Такім чынам, любая тэрапія, якая зыходзіць з шляху ў якасці лячэння вядомай генетычнай формы ХП, наўрад ці будзе гэтак жа добра працаваць у пацыентаў са спарадычнай ХП, хоць можа мець некаторыя эфекты, якія мадыфікуюць захворванне. Падобным чынам, прэпараты, распрацаваныя для адной генетычнай формы ХП, не абавязкова дапамогуць пацыентам з іншымі манагеннымі формамі захворвання. Напрыклад, зніжэнне/спыненне выпрацоўкі альфа-сінуклеіна ў сем'ях з гіперэкспрэсіяй альфа-сінуклеіна, наўрад ці дапаможа пацыентам з мутацыямі LRRK2, паколькі апошні стан можа мець першасную паталогію ў мітахондрыях, што можа прывесці ў некаторых пацыентаў да другаснай праблемы з агрэгацыяй бялку, якая ў гэтым выпадку можа быць не патагеннай, а проста біямаркерам мітахондрыяльнай дысфункцыі ў пэўных нервовых клетках.
Ці карысна ведаць генетычны фон пацыента, калі мы пераходзім да клінічных выпрабаванняў тэрапіі, якая мадыфікуе захворванне?
Доктар Томас Гасер: Зразумела, што генныя мутацыі амаль ніколі нельга разглядаць як абсалютна дэтэрмінаваныя самі па сабе. Нават самыя моцныя мутацыі альфа-сінуклеіна (A53T), якія прыводзяць да хутка прагрэсавальнай і цяжкай формы хваробы Паркінсана з пачаткам у большасці выпадкаў каля 40 гадоў, не з'яўляюцца цалкам пранікальнымі, каб некаторыя носьбіты мутацый дажывалі да старасці здаровымі. Такім чынам, павінны быць мадыфікатары, верагодна, шмат з іх, некаторыя слабыя, некаторыя моцныя; некаторыя генетычныя, некаторыя экалагічныя, і любы генетычны эфект павінен улічвацца на гэтым складаным фоне. Тым не менш, няма ніводнага пацыента з хваробай Паркінсана (ці, калі ўжо на тое пайшло, ніводнага чалавека з якім-небудзь іншым захворваннем), у якога генетычны фон не мае абсалютна ніякага значэння. Таму, відавочна, карысна ведаць генетычны фон любога пацыента ў клінічным выпрабаванні; калі не для стратыфікацыйнага ўключэння (гэта ўсё яшчэ выключэнне), то, безумоўна, для post-hoc аналізаў, якія дапамогуць сфармуляваць новыя гіпотэзы для стратыфікаваных падыходаў да лячэння хваробы Паркінсана.
Прафесар Роджэр Баркер: Перавага выкарыстання монагенных формаў захворванняў для вызначэння групы, якая падлягае лячэнню ў клінічным выпрабаванні, заключаецца ў тым, што ўсе яны павінны быць прыблізна аднолькавымі, г.зн. даволі аднастайнымі. Хоць гэта праўда ў параўнанні з неадабранай групай пацыентаў з ідыяпатычнай хваробай Паркінсана (ХП), гэта насамрэч не азначае, што ўсе пацыенты будуць паводзіць сябе аднолькава. Напрыклад, пацыенты з іншым генетычным захворваннем мозгу, якое ўплывае на базальныя гангліі, хваробай Хантынгтана (ХХ), маюць аднолькавы генетычны дэфект, але праяўляюцца і прагрэсуюць вельмі па-рознаму ў клініцы. Сапраўды, пры ХП у пацыентаў з мутацыямі LRRK2 не заўсёды развіваецца захворванне, а калі яно адбываецца, то гэта можа адбывацца ў розным узросце і па-рознаму, з рознымі паталогіямі. Такім чынам, хоць веданне генетычнага статусу пацыентаў можа дапамагчы ў распрацоўцы клінічных выпрабаванняў, яно не павінна быць асноўным фактарам у любым дызайне выпрабавання, калі толькі прэпарат, які тэстуецца, не накіраваны на канкрэтную генетычную праблему. Такім чынам, у выпрабаваннях, якія выкарыстоўваюць стратэгіі для зніжэння выпрацоўкі альфа-сінуклеіна, можа быць лепш набіраць сем'і, дзе ў пацыентаў ёсць дуплікацыя/трыплікацыя гена альфа-сінуклеіна. Нарэшце, выкарыстанне спецыфічных генетычных формаў хваробы Паркінсана можа ўвесці ў зман для большасці пацыентаў з хваробай Паркінсана. Напрыклад, можна выкарыстоўваць тэрапію, якая вельмі спецыфічна накіравана на кіназу, пашкоджаную ў пацыентаў з LRRK2 — яна можа вельмі добра працаваць для такіх пацыентаў, але можа не працаваць у пацыентаў з ідыяпатычнай хваробай Паркінсана, якія не маюць праблем з LRRK2 (ці нават магла б пагоршыць іх стан).
Ці зменяць генетычныя падыходы тое, як мы праводзім выпрабаванні лекаў у будучыні?
Доктар Томас Гасер: Манагенныя формы хваробы Паркінсана сустракаюцца рэдка. Хоць яны далі нам беспрэцэдэнтнае разуменне малекулярных сетак, якія ўдзельнічаюць у патагенезе захворванняў, мэтанакіраванае лячэнне, накіраванае на развіццё мутацый, абцяжарваецца тым простым фактам, што практычна немагчыма сабраць дастаткова вялікія кагорты пацыентаў, якія маглі б адназначна даказаць тэрапеўтычны эфект. Таму малаверагодна, што гэтыя рэдкія мутацыі, якія выклікаюць захворванні, будуць накіраваны ў клінічных даследаваннях. Верагодна, гэта адрозніваецца для варыянтаў, частата і сіла эфекту якіх знаходзяцца паміж рэдкімі сапраўднымі мутацыямі, якія выклікаюць захворванні, і распаўсюджанымі фактарамі рызыкі з нізкім уздзеяннем, выяўленымі з дапамогай GWAS. У цяперашні час вядомыя два з гэтых прамежкавых тыпаў варыянтаў: «мутацыя» LRRK2 G2019S (якая насамрэч з'яўляецца больш моцным фактарам рызыкі) і, разам кажучы, значная колькасць патагенных варыянтаў у гене GBA (глюкацэрэбразідаза). Гэтыя варыянты дастаткова распаўсюджаныя, каб сабраць значныя кагорты, і эфект варыянтаў дастаткова моцны (каэфіцыенты шанцаў прыблізна ад 5 да 15, што адпавядае залежнай ад узросту пенетрантнасці ад 30 да 40%), каб выказаць здагадку, што прэпарат, які непасрэдна ўздзейнічае на наступствы, будзе мець клінічна значны эфект. Фактычна, я прагназую, што першыя выпрабаванні на аснове мутацый у гэтых папуляцыях мы ўбачым у самай бліжэйшай будучыні.
Прафесар Роджэр Баркер: Я думаю, што гэта адбудзецца, калі мы больш даведаемся пра тое, як распаўсюджаныя варыяцыі ў генах уплываюць на расшчапленне лекаў, а таксама кіруюць аспектамі працэсу захворвання. У гэтым плане зараз існуюць распаўсюджаныя генетычныя варыянты (якія не з'яўляюцца мутацыямі), якія, здаецца, змяняюць ход захворвання, і стратыфікацыя вакол такіх фактараў можа быць карыснай у такіх выпрабаваннях - напрыклад, пацыенты з гетэразіготамі GBA (ген, мутацыя якога па абодвух генах выклікае іншае захворванне - хвароба Гошу) з хваробай Паркінсана, як правіла, хутчэй прагрэсуюць і развіваюць больш раннюю дэменцыю, і таму могуць падыходзіць для выпрабаванняў, якія вывучаюць мадыфікацыю захворвання. Я таксама думаю, што лепшая рэгістрацыя генетычнага складу пацыентаў стане больш папулярным спосабам арганізацыі клінічных выпрабаванняў, паколькі мы таксама лепш разумеем, што рухае зменамі ў экспрэсіі некаторых з гэтых генаў праз эпігенетычнае прафіляванне (г.зн. вывучэнне змен, якія важныя для экспрэсіі генаў). Аднак ідэнтыфікацыя больш монагенных формаў хваробы Паркінсана будзе мець абмежаваны ўплыў на распрацоўку новых метадаў лячэння, якія мадыфікуюць захворванне. Замест гэтага, гэта дасць нам пэўную ўпэўненасць у тым, што шляхі, якія мы зараз вывучаем (а большасць з іх, калі не ўсе, нармальна працуюць унутры любой клеткі!), на нейкім узроўні маюць дачыненне да асноўных падзей, якія патагенна вызначаюць хваробу Паркінсана.
Адправіць каментар