Штучны інтэлект у адкрыцці лекаў

Дата: Чэрвень 2020
Падрыхтавана членам SIC: Ларын В. Калія, доктар медыцынскіх навук, доктар філасофіі
аўтары: Ігар Юрысіка, PhD, DSc; Алікс Лакост, доктар філасофіі
Рэдактар: Ун Чон Кан, доктар медыцынскіх навук

Штучны інтэлект (ШІ) ахоплівае тэорыю, распрацоўку і прымяненне камп'ютэрных сістэм, якія могуць навучацца, паляпшаць прадукцыйнасць і выконваць задачы, звязаныя з чалавечым інтэлектам, такія як гульня ў шахматы або го, распазнаванне складаных заканамернасцей у разнастайных дадзеных, у тым ліку малюнкаў і паслядоўнасцей радкоў, распазнаванне мовы і маўлення, а таксама падтрымка складаных працэсаў прыняцця рашэнняў. Гэта прыняцце рашэнняў з дапамогай камп'ютараў, падобнае да чалавечага, ужо пачынае трансфармаваць тое, як мы дыягнастуем захворванні чалавека (напрыклад, 1,2). Не менш (ці больш) захапляльным з'яўляецца патэнцыял прымянення ШІ з «вялікімі дадзенымі» ў галіне распрацоўкі лекаў, асабліва для неўралагічных захворванняў без тэрапіі, якая змяняе захворванне, такіх як хвароба Паркінсана. Тут мы папрасілі двух экспертаў у галіне ШІ, аднаго з акадэмічных колаў (доктара Юрысіку) і аднаго з прамысловасці (доктара Лакоста), абмеркаваць ролю, якую яны бачаць для ШІ ў распрацоўцы лекаў.   

Як штучны інтэлект можна прымяніць для распрацоўкі лекаў?

Доктар Юрысіка

Важна разумець, што агульны поспех прымянення штучнага інтэлекту залежыць ад алгарытму, дадзеных і працэсу — недаацэнка любога з гэтых трох кампанентаў прывядзе ў лепшым выпадку да неаптымальнага рашэння, а ў горшым — да поўнага правалу. Распрацоўка лекаў выкарыстоўвае разнастайныя дадзеныя, рабатызаваны скрынінг, комплекснае выяўленне заканамернасцей, аптымізацыю працэсаў і шматграннае прыняцце рашэнняў, арганізаваных у багатыя працоўныя працэсы і канвееры. Існуе мноства магчымасцей для разнастайных алгарытмаў штучнага інтэлекту, каб дапамагчы і палепшыць многія з гэтых этапаў.

Канвеер распрацоўкі лекаў пачынаецца з вызначэння магчымых мэтаў, якія ўяўляюць цікавасць, шляхам аналізу багатых, мультыомных набораў дадзеных і пошуку карысных нетрывіяльных заканамернасцей - біямаркераў і магчымых мішэняў для лекаў. Па меры памяншэння колькасці актываў і росту кошту канвеер ахоплівае высокапрадукцыйны скрынінг магчымых малекул, ідэнтыфікацыю і аптымізацыю лідаў, даклінічныя выпрабаванні, клінічныя выпрабаванні і адабрэнне FDA (Малюнак 1). Штучны інтэлект і інтэгратыўны вылічальны біялагічны аналіз былі ўжытыя практычна да ўсіх гэтых этапаў - ад вызначэння дыягнастычных/прагнастычных/прагнастычных біямаркераў і магчымых мішэняў для лекаў, праз аўтаматызацыю скрынінга і аптымізацыю малекул, да кіраўніцтва клінічнымі выпрабаваннямі і адбору пацыентаў, і нават дапамогі ў напісанні патэнтаў на паспяховыя лекі. Кіраванае і некіраванае машыннае навучанне, апрацоўка тэксту і малюнкаў, сінтэз тэксту і рабатызаваная аўтаматызацыя з вылічальнай характарыстыкай малюнкаў складаюць багаты "набор інструментаў штучнага інтэлекту" алгарытмаў для канвеера распрацоўкі лекаў.

Усё больш багатыя біямедыцынскія дадзеныя, больш поўныя аналізы і мадэляванне набліжаюцца да дасягнення сапраўднай дакладнасці або персаналізаванай медыцыны. Мы паступова паляпшаем разуменне таго, як мутацыі ўплываюць на ўзаемадзеянне бялкоў (3). У сваю чаргу, гэтая інфармацыя дазваляе нам прадказваць, як інтэрактом перабудоўваецца ў асобных пацыентаў і як гэта ўплывае на механізм дзеяння лекаў, а значыць, і на рэакцыю пацыента на лячэнне (4). Палепшаны аналіз малюнкаў дазваляе неінвазіўна кантраляваць рэакцыю пацыента на лячэнне і, такім чынам, паляпшае дадзеныя клінічных выпрабаванняў.

Малюнак 1. Высокі ўзровень адтоку і павелічэнне выдаткаў з кожным этапам з'яўляюцца асноўнымі праблемамі ў традыцыйным канвееры распрацоўкі лекаў.

Доктар Лакост

Штучны інтэлект можа палепшыць веды экспертаў і іх здольнасць знаходзіць інфармацыю ў галіне адкрыцця лекаў рознымі спосабамі. Адзін з іх — інтэлектуальнае засваенне і абагульненне вялікай колькасці апублікаванай навуковай інфармацыі. Такія метады, як апрацоўка натуральнай мовы і тэкставы аналіз, дазваляюць вызначаць біямедыцынскія тэрміны і сувязі паміж гэтымі тэрмінамі, напрыклад, гены, звязаныя з хваробай, шляхам сканавання і інтэрпрэтацыі навуковай літаратуры. Інфармацыя, атрыманая з тэксту, можа быць аб'яднана з інфармацыяй з базы дадзеных, каб дазволіць навукоўцам пашырыць свае веды аб леках, генах або хваробах. Акрамя непасрэднага паляпшэння экспертных ведаў, агрэгаваная інфармацыя можа выкарыстоўвацца алгарытмамі для прапановы новых абласцей даследаванняў. Напрыклад, алгарытмы ідэнтыфікацыі мішэняў выкарыстоўваюць вядомую інфармацыю для прапановы новых мішэняў або шляхоў развіцця хваробы, якая цікавіць. Гэтыя алгарытмы бываюць розных формаў. Навукоўцы могуць выкарыстоўваць правілы ў сетцы ведаў для ідэнтыфікацыі генаў, якія могуць быць цесна звязаны з хваробай, якая цікавіць, праз агульныя механізмы з іншымі генамі, напрыклад. У іншых варыянтах эксперты могуць навучыць сістэму вучыцца самастойна, звычайна на аснове вядомых прыкладаў і з дапамогай метадаў машыннага навучання. Штучны інтэлект таксама ўсё часцей ужываецца ў персаналізаванай медыцыне: вызначэнні груп пацыентаў, якія могуць найлепшым чынам адрэагаваць на пэўнае лячэнне. У гэтым выпадку штучны інтэлект працуе падобным чынам, аналізуючы велізарныя аб'ёмы дадзеных, часта як генетычных, так і клінічных, каб прапанаваць групы пацыентаў і метады лячэння. Нарэшце, штучны інтэлект ужываецца для больш эфектыўнага праектавання лепшых злучэнняў. Штучны інтэлект можа распрацоўваць злучэнні на аснове шматпараметрычных аптымізацый, якія ўлічваюць уласцівасці, якія хімікі імкнуцца аптымізаваць для малекулы, напрыклад, стабільнасць і афіннасць звязвання. 

Якія цяперашнія перавагі і абмежаванні штучнага інтэлекту ў распрацоўцы лекаў?

Доктар Юрысіка

Штучны інтэлект прапануе некалькі значных пераваг у параўнанні з традыцыйным канвеерам распрацоўкі лекаў; напрыклад, пошук рашэнняў, якія мы б прапусцілі ў адваротным выпадку, прадастаўленне больш багатай анатацыі і пошук большай колькасці рашэнняў хутчэй і, такім чынам, танней у параўнанні з традыцыйнымі стратэгіямі. Існуе шмат паспяховых акадэмічных прыкладаў выкарыстання штучнага інтэлекту ў распрацоўцы лекаў, і сотні кампаній, якія працуюць са штучным інтэлектам, працуюць у гэтай галіне. У 2019 годзе Deep Knowledge Analytics склала спіс 100 лепшых акадэмічных і прамысловых лідэраў у галіне распрацоўкі лекаў і перадавой аховы здароўя ў галіне штучнага інтэлекту (5).

Каб максімальна выкарыстоўваць перавагі алгарытмаў штучнага інтэлекту, карысна разгледзець увесь працоўны працэс адкрыцця лекаў. Аднаго толькі штучнага інтэлекту нам не далёка завядзе — хоць інструментарый штучнага інтэлекту ўключае карысныя падыходы ў машынным навучанні, аналізе дадзеных і прадстаўленні ведаў, нам патрэбныя высакаякасныя дадзеныя, багатыя анталогіі і анатацыі, а таксама мноства падыходаў, не звязаных з штучным інтэлектам, такіх як тэорыя графаў (6). З гадамі дакладнасць і хуткасць алгарытмаў штучнага інтэлекту значна палепшыліся, часта дзякуючы дасягненням у галіне вылічальных платформаў. Адзін з такіх прыкладаў — нядаўняе паспяховае прымяненне згорткавых нейронных сетак з выкарыстаннем паскарэння GPU (7), якое ўключае аналіз малюнкаў, а таксама прагназаванне біяактыўнасці пры адкрыцці лекаў на аснове структуры (8).

Нягледзячы на ​​дасягнуты прагрэс, асноўнай праблемай многіх сучасных прыкладанняў з'яўляецца абмежаванае навучанне з пераносам (г.зн. пераход з адной вобласці прыкладання ў іншую без перанавучання) і (не)здольнасць сістэмы растлумачыць рашэнне. Абмяркоўваецца тлумачальны штучны інтэлект, але многія сістэмы працуюць як «чорныя скрыні» — яны прапануюць рашэнне, але не тлумачаць «чаму» і «як» яно было дасягнута. Ёсць шмат прыкладаў таго, як некаторыя сістэмы прымаюць даволі правільнае рашэнне або прапануюць разумнае рашэнне, але па няправільных прычынах. Першараднае значэнне мае дбайны кантроль характарыстык і абмежаванне зрушэнняў навучальных дадзеных, а таксама ўлік таго, якія функцыі здабываюцца і выкарыстоўваюцца падчас навучання. Асабліва ў медыцынскай галіне нам патрэбна поўная празрыстасць разважанняў і поўны кантроль працэсаў навучання і праверкі. Сістэма таксама павінна ведаць свае абмежаванні, прапаноўваючы адказ «Я не ведаю», а не верагоднае рашэнне, якое з'яўляецца няправільным. Для індывідуальнай медыцыны неабходна гарантаваць, што мы можам ацаніць давер да дадзенага прагнозу, а не проста ацэнку на аснове кагорты.

Нягледзячы на ​​вялікія аб'ёмы малекулярных дадзеных аб пацыентах з пэўнымі захворваннямі, інфармацыя пра саміх пацыентаў усё яшчэ вельмі абмежаваная. Паляпшэнне хуткасці і дакладнасці выяўлення неінвазіўных біямаркераў, вымярэнне мікрабіёма і яго змяненняў, улік цыркаднага рытму і яго ўплыву на лячэнне, вымярэнне інфармацыі аб ладзе жыцця, сне і г.д. з дапамогай носных прылад дадуць неабходную дадатковую інфармацыю для паляпшэння нашага разумення таго, чаму і як пацыенты рэагуюць на тэрапію (9). Узаемадзеянне імуннай сістэмы, фізічнай актыўнасці, гармонаў і фармацэўтычных прэпаратаў неабходна будзе разглядаць разам, каб вывесці лячэнне на новы ўзровень персаналізацыі. Разуменне таго, як мы старэем, як гэтыя працэсы звязаны з хваробамі і як мы можам іх кантраляваць, забяспечыць новыя мэты для адкрыцця лекаў (10). Штучны інтэлект з'яўляецца важным кампанентам для ўсіх гэтых разнастайных задач. 

Доктар Лакост

Штучны інтэлект часта абмежаваны якасцю, колькасцю і даступнасцю дадзеных. Адзін з галоўных інструментаў штучнага інтэлекту, машыннае навучанне, у ідэале патрабуе мноства навучальных прыкладаў, як станоўчых, так і адмоўных, каб добра працаваць. Фактычна, сфера машыннага навучання перажыла значнае адраджэнне і ўдасканаленне тэхналогій пасля выхаду навучальнага набору, які складаецца з намаляваных уручную лічбаў (MNIST). Алгарытмы машыннага навучання вучацца, выяўляючы заканамернасці ў станоўчых і адмоўных прыкладах. Аднак даследчыкі звычайна шукаюць лекі там, дзе мала або зусім няма эфектыўных у цяперашні час. Напрыклад, пры пошуку перапрафілявання лекаў ад дыскінезіі, выкліканай L-допай (LID), мы з калегамі выкарыстоўвалі спіс лекаў, якія прадэманстравалі зніжэнне LID у жывёльных мадэлях, у якасці замены таго, што мы шукалі: эфектыўнасць у людзей (11). Адмоўныя прыклады знайсці яшчэ цяжэй, бо адсутнасць станоўчых вынікаў у эксперыменце насамрэч не азначае, што тэставаны аб'ект адмоўны; магчыма, эксперымент не спрацаваў або не падыходзіць. Акрамя праблем з алгарытмамі навучання, недахоп станоўчых і адмоўных прыкладаў абцяжарвае ацэнку таго, ці прадказвае алгарытм каштоўныя дадзеныя без правядзення працяглых і дарагіх эксперыментаў. Гэта абмежаванне дадзеных асабліва актуальнае для штучнага інтэлекту ў галінах «адкрыццяў», значна больш, чым у іншых галінах, дзе звычайна ўжываецца штучны інтэлект, такіх як сістэмы рэкамендацый або распазнаванне малюнкаў.

Нягледзячы на ​​некаторыя з гэтых праблем, магчымасці вялікія. Па меры развіцця гэтай галіны мы будзем распрацоўваць больш эталонных набораў дадзеных, якія дазволяць зрабіць больш значныя скачкі. Мы ўжо бачылі некаторыя раннія поспехі, калі штучны інтэлект можа паскорыць адкрыцці ў ідэнтыфікацыі мішэняў або аптымізацыі злучэнняў, і, што больш уражвае, можа парэкамендаваць новыя напрамкі даследаванняў, якія эксперты не аддалі б прыярытэт самастойна. Я цвёрда перакананы, што для дасягнення поспеху штучны інтэлект у распрацоўцы лекаў патрабуе ад біямедыцынскіх экспертаў сумеснага распрацоўвання тэхналогій (12).

Асноўная інфармацыя:

Фармакалагічнае лячэнне большасці рухальных расстройстваў застаецца велізарнай праблемай, і таму працягваецца вялікая патрэба ў новых метадах лячэння. Як апісана вышэй, прымяненне штучнага інтэлекту мае патэнцыял паскорыць традыцыйны працэс адкрыцця лекаў, выявіць новыя мішэні і шляхі ўздзеяння лекаў і, у рэшце рэшт, палегчыць дастаўку сапраўды дакладнай медыцыны. Прыкладамі ранніх работ з выкарыстаннем штучнага інтэлекту для адкрыцця лекаў пры рухальных расстройствах з'яўляюцца кампаніі па скрынінгу лекаў для выяўлення прэпаратаў, якія могуць паменшыць дыскінезію, выкліканую левадопай (11), або інгібіраваць алігамеры альфа-сінуклеіна (13). Да гэтага часу праца знаходзіцца на папярэдніх стадыях, але чакаецца, што штучны інтэлект дапаможа змяніць ландшафт лячэння рухальных расстройстваў. Як і ва ўсіх галінах навуковых адкрыццяў, прымаўка «смецце на ўваходзе — смецце на выхадзе» справядлівая і для даследаванняў, заснаваных на штучным інтэлекце. Такім чынам, каб зрабіць штучны інтэлект эфектыўным інструментам для адкрыцця лекаў пры рухальных расстройствах, нам неабходна працягваць падтрымліваць і супрацоўнічаць як у зборы, так і ў абмене якаснымі дадзенымі.     

Спасылкі:

1) Эстэва А і інш. Класіфікацыя рака скуры на ўзроўні дэрматолага з дапамогай глыбокіх нейронавых сетак. Nature 2017;542:115-118.
2) Холан Т.К. і інш. Дыягностыка пухлін галаўнога мозгу ў рэжыме блізкага да рэальнага часу падчас аперацыі з выкарыстаннем стымуляванай раманаўскай гісталогіі і глыбокіх нейронавых сетак. Nat Med 2020;26:52-58.
3) Куратары кансорцыума IMEx і інш. Вызначэнне ўплыву варыяцый на малекулярныя ўзаемадзеянні ў наборы дадзеных мутацый кансорцыума IMEx. Nat Commun 2019;10:10.
4) Мандзіларас В. і інш. Мутацыі TP53 пры серозным раку яечнікаў высокай ступені злаякаснасці і ўплыў на клінічныя вынікі: параўнанне секвенавання наступнага пакалення і біяінфарматычнага аналізу. Int J Gynecol Cancer 2019 pii: ijgc-2018-000087.
5) www.ai-pharma.dka.global/ai-leaders/
6) Huang LC і інш. Тэорыя графаў і тапалагічныя метрыкі сетак могуць быць патэнцыйным біямаркерам хваробы Паркінсана. J Clin Neurosci 2019;68:235-242.
7) www.nvidia.com/en-us/deep-learning-ai/solutions/data-science/
8) www.atomwise.com/
9) Хольцынгер А і інш. Чаму адных толькі дадзеных візуалізацыі недастаткова: інтэграцыя дадзеных візуалізацыі, оміка-аналізу і клінічных дадзеных на аснове штучнага інтэлекту. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2019;46:2722-2730.
10) www.bioagelabs.com
11) Джонстан Т. Х. і інш. Паўторнае прызначэнне прэпаратаў для лячэння дыскінезіі, выкліканай l-ДОФА, пры хваробе Паркінсана. Neuropharmacology 2019;147:11-27.
12) www.statnews.com/2019/11/01/ai-revolutionize-drug-discovery-experts-involved/
13) Маклаган Л.К. і інш. Вызначэнне прэпаратаў з патэнцыялам мадыфікацыі захворвання пры хваробе Паркінсана з выкарыстаннем штучнага інтэлекту і фармакаэпідэміялогіі. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020 мая 14 г. doi: 10.1002/pds.5015