Вывучэнне шляху да біялагічнага вызначэння хваробы Паркінсана і яе шырокага распаўсюджання
дата: Сакавік 2024
аўтары: Францыска Кардоза, доктар медыцынскіх навук; Майкл С. Окунь, доктар медыцынскіх навук; Шэнь-Ян Лім, доктар медыцынскіх навук; Нджыдэка Окубадэхо, доктар медыцынскіх навук; Бастыян Р. Блум, доктар медыцынскіх навук; і доктар медыцынскіх навук Сірван К.Л. Дарвіш.
рэдактары: Ларын Калія, доктар медыцынскіх навук, доктар філасофіі; Даніела Берг, доктар медыцынскіх навук, доктар філасофіі; Джэфры Х. Кордаўэр, доктар філасофіі.
Дыскусія вакол вызначэння, класіфікацыі і стадый хваробы Паркінсана была выклікана серыяй нядаўніх публікацый (Box 1)Дзве прапановы — адна ад Хёглінга і інш., а другая ад Сімуні і інш. — спрабуюць вызначыць хваробу Паркінсана на аснове таго, што на дадзены момант вядома пра асноўныя патабіялагічныя працэсы. Затым у кожнай працы адпаведна апісваецца класіфікацыя або сістэма стадыравання. Хвароба Паркінсана гістарычна вызначалася толькі па клінічнай карціне захворвання, аднак адзіная зацікаўленасць у запаволенні прагрэсавання захворвання, несумненна, патрабуе ідэнтыфікацыі захворвання да з'яўлення рухальных сімптомаў. Такім чынам, гэтыя працы ўяўляюць сабой спробы перавызначыць хваробу такім чынам, каб дазволіць больш раннюю дыягностыку. Ніжэй прыведзена дыскусія глабальнай групы лідараў, якія разглядаюць перашкоды і наступствы гэтых прапаноў.
Перш чым паглыбляцца ў абмеркаванне, важна зразумець розніцу паміж гэтымі тэрмінамі: Вызначэнне, класіфікацыя і стадыя.
|
Кансенсусная заява MDS
прапановы
Рэдакцыйныя
|
У чым прычына гэтага зруху? Ці ёсць нейкія недахопы?
Доктар Окун:
Стадыяванне медыцынскіх захворванняў існуе ўжо некалькі дзесяцігоддзяў, аднак большасць экспертаў прызнаюць, што вобласць раку была піянерам у гэтых метадах. Чаму мы жадаем «стадыявання хваробы»? Мне падабаецца каментар у кансенсуснай заяве MDS, што гэта «спрыяе адназначнаму размеркаванню людзей па групах з агульнымі біямедыцынскімі характарыстыкамі ўздоўж пэўнай траекторыі захворвання». У выпадку раку існуе класіфікацыя TNM: першасная пухліна, лімфатычныя вузлы і метастазы (TNM). Звярніце ўвагу: пры раку сімптомы чалавека не з'яўляюцца часткай гэтай класічнай сістэмы стадыявання. Гэта можа быць інакш пры хваробе Паркінсана (ХП)? Для хваробы Альцгеймера нядаўна была распрацавана падобная класіфікацыя пад назвай ATN: амілоід, тау-бялок і нейрадэгенерацыя. Ці будзе ХП наступнай? Я мяркую, што ў ХП гэтыя паняцці будуць павольна развівацца на працягу наступных 3-5 гадоў, паколькі ў галаваломцы ўсё яшчэ адсутнічае шмат крытычных невядомых і частак.
Прафесар Кардоза:
Сучасныя спробы вызначыць хваробу Паркінсана (ХП) на аснове біялогіі натхнёныя тым, што адбылося ў галіне раку. У апошнім выпадку ідэнтыфікацыя біямаркераў, якія звязаны з клінічнымі, тэрапеўтычнымі і прагнастычнымі асаблівасцямі, прывяла да распрацоўкі азначэнняў і стадый, якія аказваюць значную дапамогу пацыентам і лекарам. На жаль, гэта не тычыцца ХП, прынамсі, пакуль што. У галіне раку былі праведзены аналізы баз дадзеных з некалькімі тысячамі падрабязна ацэненых пацыентаў. Наадварот, у выпадку ХП прапановы адлюстроўваюць меркаванні экспертаў, заснаваныя на недахопе дадзеных. Больш за тое, вельмі важна мець поўнае разуменне біялагічных фактараў, якія ўдзельнічаюць у развіцці хваробы, яе плыні і тэрапеўтычнай рэакцыі. На жаль, у лепшым выпадку ў цяперашні час гэтыя веды ў галіне ХП фрагментарныя.
Прафесар Лім:
Я лічу, што асноўнай рухаючай сілай гэтага зруху з'яўляецца жаданне мець магчымасць выяўляць хваробу Паркінсана на значна больш ранніх стадыях, каб мець магчымасць умяшацца ў нейрадэгенератыўны працэс. Гэта звязана з тым, што да таго часу, як у пацыентаў праяўляюцца рухальныя прыкметы і ім ставяць дыягназ «ранняя» хвароба Паркінсана, значная колькасць нейрадэгенерацыі ўжо адбылася [Kordower, Brain, 2013]. Як добра вядома ў гэтай галіне, была праведзена вялікая колькасць выпрабаванняў тэрапіі мадыфікацыі захворвання (ТМЗ), ніводная з якіх не паказала істотнай карысці [Fox, MDJ, 2018; McFarthing, JPD, 2023], і адна з важных прычын гэтага заключаецца ў тым, што хвароба можа быць ужо «занадта далёка зайшла», каб ТМЗ прадэманстравалі эфектыўнасць. Другая важная прычына заключаецца ў тым, што гэтыя выпрабаванні звычайна праводзіліся з разглядам хваробы Паркінсана як адзінага целы, тады як на самой справе, верагодна, дзейнічаюць некалькі розных прычын і патагенных механізмаў [Prasuhn, Molec Med, 2021]. Пераход да біялагічнай класіфікацыі часткова вырашае гэтыя праблемы: (i) хвароба Паркінсана (ХП) цяпер можа быць дыягнаставана на значна больш ранняй стадыі (напрыклад, патэнцыйна нават пры нараджэнні, калі ў чалавека ёсць цалкам пранікальны варыянт(ы) гена ХП [Lim, JPD, 2024]); (ii) выпрабаванні метадаў лячэння, накіраваных супраць α-сінуклеіна, могуць і павінны гарантаваць, што ў набраных удзельнікаў сапраўды будуць прыкметы α-сінуклеінапатыі. Нягледзячы на тое, што пошук эфектыўных метадаў змены фармацэўтычнага статусу, безумоўна, з'яўляецца адным з асноўных прабелаў і мэтаў у гэтай галіне, павышаная ўвага да біялагічных маркераў таксама будзе спрыяць і стымуляваць даследаванні па многіх іншых напрамках хваробы ХП і звязаных з ёй захворванняў. Такім чынам, я лічу, што гэтая парадыгма змены ад разгляду хваробы ХП як у першую чаргу клінічнай адзінкі да той, якая ўключае новае біялагічнае разуменне хваробы, атрыманае асабліва за апошняе дзесяцігоддзе, своечасовая і ўяўляе сабой вельмі важны крок наперад для гэтай галіны. Гэта таксама натуральнае развіццё падзей, асабліва з нядаўнім з'яўленнем аналізаў ампліфікацыі насення α-сінуклеіна (SAA) з спіннамазгавой вадкасці (СМВ) [Siderowf, LN, 2023], і магчымасці таго, што іх можна будзе неінвазіўна аналізаваць з крыві [Kluge, Brain, 2022; Okuzumi, Nat Med, 2023]. Аднак ёсць важныя агаворкі, некаторыя з якіх былі разгледжаны кіраўнікамі MDS падчас спецыяльна скліканай сустрэчы ў Атланце ў красавіку 2023 года [Cardoso, MDJ, 2024], і я абмяркую іх больш падрабязна ніжэй.
Прафесар Блум і доктар Дарвіш:
Дыягназ хваробы Паркінсана ў цяперашні час патрабуе наяўнасці камбінацыі кардынальных маторных прыкмет, якія ў сукупнасці вядомыя як паркінсанізм. Аднак паталагічныя працэсы хваробы Паркінсана пачынаюцца за шмат гадоў да таго, як паркінсанізм становіцца відавочным, і больш за 60% дофамінергічных ніграстрыятальных нейронаў ужо страчаны, калі з'яўляецца клінічна выяўлены паркінсанізм. Гэтая запушчаная стадыя паталогіі перашкаджае патэнцыйнай эфектыўнасці ўмяшанняў, якія мадыфікуюць захворванне, калі яны стануць даступнымі. Гэтая загадка з'яўляецца абгрунтаваннем інтэграванай сістэмы стадыравання хваробы нейрональнага α-сінуклеіна (NSD-ISS) і крытэрыяў SynNeurGe. Мэта гэтых двух структур перасякаецца; абедзве з'яўляюцца класіфікацыйнымі сістэмамі, якія вызначаюць падтыпы захворванняў, у тым ліку самыя раннія фазы захворвання, якія папярэднічаюць клінічна выяўленаму паркінсанізму. NSD-ISS дадаткова прапануе сістэму стадыравання, якая ацэньвае меркаваную ступень або цяжкасць захворвання ў чалавека. Асноўнымі элементамі абедзвюх структур з'яўляюцца наяўнасць генетычных варыянтаў рызыкі для хваробы Паркінсана, наяўнасць паталагічнага α-сінуклеіна і страта дофамінергічных нейронаў, хоць існуюць адрозненні ў тым, як класіфікацыі ўкараняюцца. Ключавой асаблівасцю абедзвюх новых структур з'яўляецца тое, што клінічныя прыкметы і сімптомы адсутнічаюць як элементы, якія вызначаюць захворванне, што з'яўляецца свядомым выбарам, каб дазволіць дыягнаставаць паталогіі на ранніх стадыях.
Прафесар Акубадэджо:
Гетэрагеннасць хваробы Паркінсана стала ўсё больш відавочнай, паколькі дзякуючы даследаванням пашырылася наша разуменне разнастайных генетычных, экалагічных і малекулярных механізмаў, якія ляжаць у аснове гэтага клінічна акрэсленага нейрадэгенератыўнага захворвання. Нягледзячы на тое, што ўдасканаленне клінічных дыягнастычных крытэрыяў хваробы Паркінсана (такіх як клінічныя дыягнастычныя крытэрыі МДС і крытэрыі прадромальнай хваробы Паркінсана) дазволіла выкарыстоўваць веды, заснаваныя на доказах, для павышэння дакладнасці дыягностыкі па ўсім спектры клінічна выяўленай хваробы Паркінсана, гэтых крытэрыяў недастаткова для ідэнтыфікацыі даклінічнага захворвання і яны ўсё яшчэ ў значнай ступені залежаць ад клінічных прыкмет. Пошукі нейрапратэктарных тэрапій з патэнцыялам спыніць або запаволіць паталогію хваробы Паркінсана і ўсведамленне таго, што падыход, заснаваны на меркаваным адзіным механізме захворвання, з'яўляецца памылковым, спрыялі змене парадыгмы ў бок перавызначэння, класіфікацыі і стадыі хваробы Паркінсана з выкарыстаннем падыходаў, якія ўлічваюць біялагічныя працэсы, якія ляжаць у аснове хваробы. Акрамя таго, інструменты для ацэнкі рэакцыі на ўмяшанні (напрыклад, у клінічных выпрабаваннях) недастаткова аб'ектыўныя з-за адсутнасці надзейных, вымерных і адчувальных біямаркераў прагрэсавання захворвання.
Якія перавагі і недахопы вызначэння хваробы Паркінсана на аснове асноўных патабіялагічных працэсаў?
Прафесар Лім:
Галоўная перавага, як абмяркоўвалася раней, заключаецца ў тым, што біялагічная класіфікацыя хваробы Паркінсана, верагодна, неабходная для таго, каб гэтая галіна пачала бачыць поспех у выпрабаваннях ДМТ. Асноўным недахопам, які я прадбачу, з'яўляюцца патэнцыйныя неспрыяльныя псіхасацыяльныя наступствы для асоб з пазітыўнымі біямаркерамі, якія не маюць клінічных праяў, і якіх будуць класіфікаваць як тых, хто мае захворванне. Хоць відавочна, што ў некаторых з гэтых асоб развіваюцца клінічныя прыкметы, звязаныя з захворваннем, доля тых, хто фенаканвертуе, і час, калі гэта адбываецца, у цяперашні час нявызначаныя. Важна адзначыць, што выпадкі, у якіх раней паведамлялася пра «выпадковыя цельцы Леві» падчас аўтапсіі, цяпер могуць быць класіфікаваны як такія, што маюць «захворванне», нават калі яны ніколі не адчуваюць сімптомаў хваробы на працягу жыцця - і нават, магчыма, не маюць субклінічных прыкмет нейрадэгенерацыі (напрыклад, «НСД стадыі 1А» паводле схемы, прапанаванай Сімуні і інш. [Simuni, LN, 2024]). Хоць я і згодны з тым, што людзей можна лічыць хворымі на «хваробу» да развіцця клінічна распазнальных прыкмет (у гэты час іх, магчыма, можна лічыць хворымі на «хваробу»), я лічу, што дыягностыка «хваробы» ў людзей, якія ніколі не будуць адчуваць сімптомаў, звязаных з хваробай, на працягу жыцця, праблематычная. Абедзве групы аўтараў справядліва спрабавалі змякчыць гэтыя магчымыя негатыўныя наступствы, выразна рэкамендуючы, каб гэтыя прапановы ў цяперашні час прымаліся толькі ў даследчых умовах [Simuni, LN, 2024; Höglinger, LN, 2024].
Прафесар Блум і доктар Дарвіш:
Ключавой асаблівасцю новых структур заключаецца ў тым, што яны дазваляюць дыягнаставаць на аснове біялагічных прыкмет нават у асімптаматычных асоб. Гэта новая канцэптуалізацыя з'яўляецца радыкальным зрухам у традыцыйным разуменні хваробы Паркінсана і адкрывае магчымасці для даследаванняў, у прыватнасці, для распрацоўкі выпрабаванняў для затрымкі або прафілактыкі паркінсанізму. У той жа час мы чакаем, што гэты зрух можа таксама прывесці да двух канкрэтных праблем. Першая праблема звязана з этычнымі і сацыяльнымі праблемамі маркіроўкі асімптаматычна хворага чалавека як хворага. Гэта пазначэнне можа быць апраўданым, калі інфармаваная згода відавочная, а навуковая аснова моцная, як у выпадку цалкам пранікальных патагенных генетычных варыянтаў пры хваробе Хантынгтана або сямейнай хваробе Альцгеймера. Для структур NSD-ISS і SynNeurGe гэтая сітуацыя можа тычыцца толькі вельмі рэдкіх цалкам пранікальных мутацый. Аднак абедзве структуры таксама маркіруюць асоб з α-сінуклеінапатыяй і нейрадэгенерацыяй як хворых, нават калі яны не маюць цалкам пранікальных мутацый SNCA, што ўносіць значны ўзровень нявызначанасці. Другая праблема звязана з рызыкай таго, што гэтыя даследчыя структуры будуць ужытыя заўчасна ў клінічных умовах. Такое заўчаснае клінічнае ўкараненне адбылося ў галіне хваробы Альцгеймера пасля публікацыі біялагічнага даследчага вызначэння хваробы Альцгеймера. Гэта мела непрадбачаныя наступствы, у тым ліку, але не абмяжоўваючыся імі, няправільнае ўспрыманне сярод пацыентаў і медыцынскіх работнікаў значэння дыягназу хваробы Альцгеймера як бессімптомнага стану з нявызначаным прагнозам. Каб пазбегнуць гэтага сцэнарыя, нам патрэбныя выразныя рэкамендацыі адносна ўмоў, у якіх ужываюцца прапанаваныя класіфікацыі хваробы Альцгеймера, і адносна таго, як паведамляць удзельнікам даследавання даследчы дыягназ ранняй стадыі паталогіі хваробы Альцгеймера.
Доктар Окун:
Існуе мноства пераваг і недахопаў выкарыстання патабіялогіі як адзінага спосабу вызначэння хваробы Паркінсана. Найбольшая рызыка, на мой погляд, заключаецца ў тым, каб не адрозніць «лес ад дрэў». Ці можам мы вымераць «нейрадэгенерацыю» як анатамічна, так і біялагічна? Адказ — «у пэўнай ступені». Мы даволі добра ўмеем аглядаць пацыентаў і прысвойваць лічбы на папяровых «шкалах» як метад ацэнкі канкрэтных сімптомаў. Пры хваробе Паркінсана гэтыя балы на шкалах часта падобныя на гульню ў гольф — меншыя лічбы лепшыя (што азначае менш захворванняў). Нам яшчэ трэба ўзгадніць біялагічнае вызначэнне хваробы Паркінсана. У 2023 годзе навукоўцы і клініцысты пачалі больш сур'ёзна разглядаць «агрэгацыю α-сінуклеіна» як магчымую біялагічную падзею; гэта можа быць кандыдатам на ўклад у «біялагічнае вызначэнне» хваробы Паркінсана. У 2023 годзе ўвага была сканцэнтравана на аналізе ампліфікацыі насення (SAA). Важна прызнаць, што не ўсе навукоўцы згодныя з тым, што SAA будзе адэкватным, паколькі тэст павінен біялагічна вызначаць хваробу Паркінсана, і тут няма адзінага меркавання. Нам неабходна ўключыць зацікаўленых бакоў у першую чаргу, бо мы пачынаем разглядаць магчымасць «маркіроўкі» асімптаматычных людзей і тых, у каго няма цалкам пранікальных генаў хваробы Паркінсана. Нарэшце, тэхналогіі і навука працягваюць хутка развівацца, і, верагодна, у бліжэйшай будучыні з'явяцца тэсты, якія дапамогуць дыферэнцыяваць розныя формы паркінсанізму, і гэта, несумненна, будзе добрым дадаткам.
Прафесар Акубадэджо:
Сучасныя дыягнастычныя крытэрыі хваробы Паркінсана ў значнай ступені заснаваныя на яе класіфікацыі як парушэння руху, у той час як яна праяўляецца шэрагам нематорычных прыкмет, якія могуць апярэджваць вызначальныя клінічныя характарыстыкі. Маторычныя прыкметы, якія складаюць аснову «першага ўзроўню» дыягнастычнага пацверджання, значна перасякаюцца з іншымі атыповымі паркінсанізмамі, прычым для яснасці дыягназу часам патрабуецца некалькі гадоў назірання. Візуалізацыя транспарцёраў дофаміна ў цяперашнім выглядзе не адрознівае хваробу Паркінсана ад гэтых нейрадэгенератыўных паркінсанізмаў. Існуе шырока прызнаны прабел, што раннія стадыі хваробы Паркінсана, якія з'яўляюцца папярэднімі (у тым ліку паталагічныя стадыі, якія папярэднічаюць прадромальнай хваробе Паркінсана), і верагодная мішэнь для паспяховай нейрапратэктарнай тэрапіі, патрабуюць біямаркераў, якія могуць надзейна выяўляць біялагічныя змены. Акрамя таго, генетычныя механізмы, якія ляжаць у аснове хваробы Паркінсана, адрозніваюцца і паказваюць на неабходнасць персаналізаванага падыходу да распрацоўкі нейрапратэктарных і тэрапеўтычных умяшанняў. Такім чынам, вызначэнне хваробы Паркінсана на аснове патабіялогіі дае перавагу больш дакладнай і аб'ектыўнай характарыстыкі і магчымасць распрацоўваць мэтанакіраваныя ўмяшанні і аб'ектыўна кантраляваць прагрэсаванне захворвання. З іншага боку, прапанаваныя падыходы адлюстроўваюць складанасці выкарыстання біялагічнай асновы для складанага і гетэрагеннага захворвання, такога як хвароба Паркінсана. Існуючыя біямаркеры пакуль не шырока даступныя, усё яшчэ маюць недахопы ў сваёй здольнасці канчаткова дыягнаставаць хваробу Паркінсана, і існуе верагоднасць таго, што значная частка людзей з хваробай Паркінсана «не будзе характарызавана» па розных прычынах, у тым ліку з-за неаднароднасці нейрапаталогіі α-сінуклеіна.
Прафесар Кардоза:
Калі ёсць поўнае разуменне ўсіх фактараў, якія ўдзельнічаюць у гэтых працэсах, можна зразумець прычыну, клінічны ход, метады лячэння і прагноз захворвання. Як ужо згадвалася ў папярэднім адказе, гэта ўжо рэальнасць у анкалогіі. Варта адзначыць, што нашы калегі ў галіне раку дасягнулі гэтага пункту пасля 80 гадоў інтэнсіўнага збору і аналізу дадзеных! На жаль, у галіне хваробы Паркінсана мы толькі павярхоўна задумваемся пра тое, што можа ляжаць у аснове захворвання. Рух наперад сярод такой колькасці нявызначанасцей і невядомых фактараў толькі пасее блытаніну і непаразуменні сярод спецыялістаў, людзей, якія хварэюць на Паркінсана, і іх партнёраў па доглядзе.
Якія асноўныя моцныя і слабыя бакі кожнай з прапаноў?
Прафесар Кардоза:
Дзве прапановы адлюстроўваюць неаднародныя веды аб асноўных працэсах. Іх краевугольным каменем з'яўляецца наяўнасць агрэгаванага α-сінуклеіна, што паказана метадам SAA (аналіз агрэгацыі α-сінуклеіна). Усё больш доказаў таго, што α-сінуклеін не з'яўляецца фундаментальным для развіцця хваробы Паркінсана. Напрыклад, у многіх пацыентаў з хваробай Паркінсана няма α-сінуклеіна ні па ацэнцы SAA, ні нават пасмяротных даследаванняў. Гэта асабліва тычыцца носьбітаў мутацый LRRK2, распаўсюджанага генетычнага дэфекту. Іншыя бялкі, якія не былі ўключаны ў абодва даследаванні, адыгрываюць важную ролю ў патагенезе хваробы Паркінсана. Адным з добрых прыкладаў з'яўляецца тау-бялку. Другая распаўсюджаная праблема - выкарыстанне некаторых генетычных мутацый у прапановах класіфікацыі і стадыравання. Яны ігнаруюць той факт, што ў складанай генетыцы хваробы Паркінсана, безумоўна, удзельнічае шмат іншых мутацый. Ёсць таксама дадзеныя, якія паказваюць, што адна дадзеная мутацыя можа мець супрацьлеглыя эфекты (ахоўны супраць таксічнага) у залежнасці ад этнічнай прыналежнасці чалавека. Прапанова стадыравання імкнецца быць заснавана на біялогіі. Абавязковым патрабаваннем да стадыравання з'яўляецца яго карэляцыя з прагрэсаваннем захворвання. На жаль, апорныя пункты, якія выкарыстоўвалі аўтары, — генетычныя мутацыі і станоўчы тэст на SAA — не змяняюцца на працягу ўсяго плыні хваробы Паркінсана. Менавіта гэта адкрыццё цалкам абвяргае прапанову аб стадыі. У рэшце рэшт, адзінай зменнай, якая карэлюе з прагрэсаваннем, з'яўляецца MDS-UPDRS. Такім чынам, мы вярнуліся да таго, дзе былі на працягу многіх мінулых гадоў. Варта адзначыць, што прапанова аб стадыі не дае ніякага вызначэння клінічных прыкмет, якія можна выкарыстоўваць у якасці этапаў. Нарэшце, прапанова аб стадыі проста сцірае паняцце Паркінсана, спрабуючы замяніць яго так званай «нейрональнай α-сінуклеінавай дэгенерацыяй» (NSD). Праблема тут не ў магчымым ігнараванні анамнезу. NSD — гэта сумесь клінічных прыкмет з радыкальна рознымі плынямі. Пацыент з ідыяпатычным засмучэннем хуткага сну можа заставацца дзесяцігоддзямі без якіх-небудзь іншых клінічных прыкмет. Наадварот, няшчасны чалавек з дэменцыяй з цельцамі Леві (DLB) безумоўна, будзе мець хуткую і драматычную прагрэсію са значна скарочанай працягласцю жыцця. Тым не менш, гэтыя настолькі розныя пацыенты змяшчаюцца пад адзін і той жа парасон NSD. Гэта не проста гістарычная анафема, а вялікая мядзведжая паслуга для пацыентаў. Нарэшце, анкалагі заўсёды памяталі пра неабходнасць стварэння схем класіфікацыі і стадыравання, даступных ва ўсіх кутках свету. Калі не ўлічваць недахопы, якія я абмяркоўваў, дзве прапановы ў PD заснаваныя на маркерах, даступных невялікай колькасці людзей. Калі яны дасягнуць поспеху, то яны прывядуць да таго, што велізарная колькасць людзей будзе адхілена ад іх.
Прафесар Блум і доктар Дарвіш:
Абедзве мадэлі заслугоўваюць прызнання за пачатак важнай і цікавай дыскусіі аб класіфікацыі і патэнцыйнай стадыі хваробы Паркінсана на працягу ўсяго яе працягу.
Моцнай бокам крытэрыяў SynNeurGe з'яўляецца тое, што яны ўключаюць хваробу Паркінсана без α-сінуклеінапатыі. NSD-ISS прапануе тэрмін «нейрональная α-сінуклеінавая хвароба» (NSD) для замены як хваробы Паркінсана, так і DLB (яшчэ адна прызнаная α-сінуклеінапатыя). Апошняя прапанова з'яўляецца спрэчнай, паколькі ў некаторых людзей з поўным клінічным спектрам прыкмет і сімптомаў PD няма асноўнай α-сінуклеінапатыі. Такім чынам, NSD ахоплівае значную частку выпадкаў PD і DLB, але не ўсе. Акрамя таго, NSD-ISS класіфікуе асоб, у якіх ёсць толькі α-сінуклеін, выяўлены з дапамогай аналізу ампліфікацыі насення, без доказаў нейрадэгенерацыі або клінічных сімптомаў, як хворых на NSD. Гэтая класіфікацыя здаецца патэнцыйна праблематычнай, паколькі пасмяротныя даследаванні паказваюць, што некаторыя людзі з α-сінуклеінапатыяй ніколі не дарасталі да развіцця клінічна выяўленых прыкмет паркінсанізму або дэменцыі.
Аднак рызыка памылковай класіфікацыі асоб, у якіх ніколі не развіецца клінічна праяўленая хвароба Паркінсана (БП), як такіх, што маюць захворванне, таксама здаецца некалькі вышэйшай у крытэрыях SynNeurGe, чым у рамках NSD-ISS, паколькі апошняя падтрымлівае толькі біямаркеры з вельмі высокай дыягнастычнай або прагнастычнай дакладнасцю для клінічна праяўленага захворвання, такія як аналізы ампліфікацыі насення спіннамазгавой вадкасці (СМР) для выяўлення паталагічнага α-сінуклеіна або анамальнае DAT-сканаванне для ўстанаўлення дофамінергічнай нейрональнай дэгенерацыі. Наадварот, крытэрыі SynNeurGe падтрымліваюць некалькі біямаркераў для кожнага кампанента — пазітыўнасці α-сінуклеіна, статусу нейрадэгенерацыі і генетычнага статусу, — што прыводзіць да больш шырокага вызначэння захворвання. Напрыклад, крытэрыі SynNeurGe пазначаюць асімптаматычных носьбітаў патагеннага варыянту LRRK2, які мае ацэначную пенетрантнасць толькі 30-40%, як тых, хто мае БП, калі яны дэманструюць метабалічны патэрн мозгу, звязаны з БП, які выкарыстоўваецца ў якасці паказчыка нейрадэгенерацыі. Гэты падыход здаецца праблематычным, паколькі прагнастычная дакладнасць метабалічнага патэрну не была ўстаноўлена для носьбітаў патагеннага варыянта LRRK2, а таксама таму, што латэнтнасць паміж выяўленнем метабалічнага патэрну і з'яўленнем сімптомаў нявызначаная.
Адметнай рысай структуры NSD-ISS з'яўляецца тое, што яна прапануе сістэму стадыравання захворванняў, накіраваную на палягчэнне ацэнкі біялагічна мэтанакіраванай тэрапіі і правядзенне інтэрвенцыйных даследаванняў на ранніх стадыях захворвання. Пасля поўнай праверкі такая сістэма класіфікацыі сапраўды будзе каштоўнай. Аднак, як аўтары слушна прызнаюць, няма надзейных дадзеных з праспектыўных даследаванняў, якія б пацвердзілі, ці з'яўляюцца прапанаваныя стадыі паслядоўнымі, і калі так, то якая працягласць кожнай стадыі. Такім чынам, прапанаваная сістэма стадыравання на дадзены момант можа разглядацца толькі як рабочая гіпотэза, якая будзе праверана ў будучых даследаваннях.
Прафесар Акубадэджо:
Нядаўнія прапановы, апублікаваныя ў часопісе Lancet Neurology Сімуні і інш., а таксама Хёглінгерам і інш., з'яўляюцца асабліва важным унёскам і прадстаўляюць два розныя, але перакрываючыяся падыходы да вырашэння праблемы ўключэння біялагічнай сістэмы ў распазнаванне хваробы Паркінсана (і α-сінуклеінапатый) менавіта ў даследчых умовах. Мадэль неўралагічных дэфектаў Сімуні і калег прапануе біялагічнае вызначэнне і інтэграваную сістэму стадыравання, заснаваную на біялогіі захворвання (у прыватнасці, на наяўнасці нейрональнага α-сінуклеінавага біямаркера ў вадкасці). Акрамя таго, сістэма ўключае дофамінергічную дысфункцыю, клінічныя сімптомы і прыкметы, а таксама функцыянальныя парушэнні, звязаныя з НСР. Як прызнаюць аўтары, прапанова прызначана выключна для даследаванняў і спецыяльна сканцэнтравана на забеспячэнні мэтанакіраванай тэрапеўтычнай распрацоўкі для НСР па ўсім спектры ад бессімптомнага захворвання да асоб з цяжкімі функцыянальнымі парушэннямі. Структура НСР наўмысна абмежавана асобамі з паталогіяй α-сінуклеіна, выключае большасць генетычных формаў хваробы Паркінсана (напрыклад, LRRK2 і PRKN з доказамі дофамінергічнай дысфункцыі, але без нейрональнага α-сінуклеіна) і не ўключае клінічныя вызначэнні хваробы Паркінсана і дыяфрагмальнай лімфатычнай латеральнай лейкеміі (DLB). Нягледзячы на тое, што сістэма стадыравання на першы погляд прадугледжвае паэтапнае прагрэсаванне, аўтары прызнаюць, што, хоць гэта можа мець месца на позніх стадыях, няма дастаткова дадзеных, каб вызначыць, ці адбудзецца прагрэсаванне на больш ранніх стадыях (напрыклад, бессімптомная стадыя 0 або 1A), а таксама часавыя рамкі, дэтэрмінанты і траекторыю любога прагрэсавання. Этычныя наступствы пашырэння гэтай стадыі бессімптомных асоб у недаследчых умовах і нявызначанасць таго, чаго чакаць, з'яўляюцца важнымі недахопамі, на якія спасылаюцца аўтары. Нягледзячы на тое, што прапанова накіравана на зніжэнне неаднароднасці сярод удзельнікаў будучых клінічных выпрабаванняў з выкарыстаннем біялагічнага падыходу, назалогія, якая выкарыстоўваецца ў рэальным свеце для сімптаматычных асоб і клініцыстаў, заснаваная на прынятых у цяперашні час клінічных дыягнастычных крытэрыях для хваробы Паркінсана і ДЛБ, не ўключана ў схему. Шырокае ўкараненне гэтых крытэрыяў у даследаванні ўсё яшчэ запатрабуе далейшай аптымізацыі біямаркераў, і чакаецца, што будучыя ітэрацыі будуць уключаць біямаркеры, удакладненыя з палепшанай адчувальнасцю і спецыфічнасцю.
Дыягнастычныя крытэрыі даследавання SynNeurGe, прапанаваныя Хёглінгерам і інш., таксама выкарыстоўваюць біялагічны падыход, які прызнае гетэрагеннасць хваробы Паркінсана, і выкарыстоўвае трохкампанентную сістэму класіфікацыі, якая вызначае сінуклеінапатыю тыпу хваробы Паркінсана, нейрадэгенерацыю, звязаную з хваробай Паркінсана, і спецыфічныя для хваробы Паркінсана генетычныя варыянты. Акрамя таго, у сістэму класіфікацыі ўключаны клінічны кампанент. Гэтая прапанова дазваляе ўключыць паталогію, не звязанаю з α-сінуклеінам, у якасці асноўнага механізму і прадугледжвае шырокае прымяненне сістэмы ў даследчых сцэнарыях, якія выходзяць за рамкі клінічных выпрабаванняў нейрапратэктарнай тэрапіі. Прапанова ўяўляе сабой грунтоўнае ўлічэнне біялагічнай і клінічнай складанасці і гетэрагеннасці хваробы Паркінсана, нягледзячы на абмежаванні, на якія спасылаюцца аўтары. Прабелы ў ведах аб эвалюцыі і прагназаванні захворвання, а таксама этычныя наступствы, уласцівыя гэтаму для асімптаматычных асоб і асоб на ранніх стадыях у даследчых умовах, з'яўляюцца абмежаваннямі, якія можна вырашыць у будучых даследаваннях.
Прафесар Лім:
Я падтрымліваю прапанову Хоглінга і калег захаваць тэрмін «хвароба хваробы Паркінсана», які ў некаторых адносінах з'яўляецца больш шырокім і, відавочна, знаёмы ўсім (сапраўды, гэта частка назвы нашага Таварыства!). Я згодны з іншымі каментатарамі, што замена або ўключэнне хваробы Паркінсана новым тэрмінам «небяспечная хвароба Паркінсана» (які таксама будзе ўключаць некалькі іншых звязаных з ёй захворванняў) [Simuni, LN, 2024] прывядзе да блытаніны [Obeso, LN, 2024] і выключыць пацыентаў з тыповымі прыкметамі хваробы Паркінсана, якіх клініцысты лёгка дыягнастуюць як «хваробу Паркінсана», але ў якіх няма доказаў α-сінуклеінапатыі (напрыклад, пераважная большасць гамазіготных/змяшаных гетэразіготных носьбітаў варыянту гена PRKN і значная частка носьбітаў варыянту гена LRRK2) (Хёглінгер і інш. абыходзяць гэта, называючы гэтую хваробу «генетычная сінуклеін-негатыўная хвароба Паркінсана») [Höglinger, LN, 2024]. Акрамя таго, у мяне ёсць значныя сумневы адносна таго, ці ёсць у цяперашні час дастаткова навуковых дадзеных для падтрымкі стварэння адзінкі «НСД», напрыклад, пры дыферэнцыяцыі ад клінічных падобных захворванняў, у прыватнасці, множнай сістэмнай атрафіі (МСА), пры якой у першую чаргу назіраецца назапашванне гліяльнага α-сінуклеіна. У фундаментальным даследаванні Сідэроўфа і інш. удзельнічала значная колькасць суб'ектаў з некалькіх падгруп, але выпадкі МСА не ўключаліся. Наколькі мне вядома, існуе толькі адно даследаванне СНС дастатковага памеру, якое паказала добрую дыферэнцыяцыю паміж БР і МСА [Shahnawaz, Nature, 2020]. Узнаўляльнасць гэтых метадаў і іх шырокае прымяненне для надзейнага вызначэння нейрональнай α-сінуклеінапатыі застаюцца пад пытаннем, і я лічу, што прапаноўваць дыягназ НСД in vivo (у параўнанні, скажам, проста «сінуклеінапатыі») на аснове даступнай літаратуры можа быць заўчасным.
Доктар Окун:
Па-першае, мы станем сведкамі таго, як шматлікія клінічныя даследчыя групы і зацікаўленыя бакі будуць «дыялогаваць і абмяркоўваць» біялагічную класіфікацыю. Мы павінны вітаць гэтую часам гарачую дыскусію як «крытычна важную». Абавязкова будзе больш дыскусій па дзвюх прапанаваных схемах: Хёглінгер, Адлер, Ланг і іх калегі прапанавалі даследчую біялагічную класіфікацыю пад назвай SynNeurGe. Яна простая: 1 — наяўнасць/адсутнасць α-сінуклеіна або станоўчы вынік пасеву; 2 — доказы нейрадэгенерацыі, якая ляжыць у аснове, якая называецца Neur (не абмяжоўваецца DaT-сканаваннем, могуць выкарыстоўвацца і іншыя метады візуалізацыі) і 3 — патэнцыйная наяўнасць варыянтаў гена Ge. Эксперты сцвярджаюць, што гэта можа быць хутчэй сістэмай класіфікацыі, чым біялагічным вызначэннем, хоць, безумоўна, ёсць перакрыццё. Шахін, Марэк, Сімуні і іх калегі прапанавалі пераасэнсаваць БП (у больш шырокім сэнсе) як нейрональную сінуклеінавую хваробу (НСХ). Гэтыя аўтары ўключылі б усіх людзей з станоўчым пасевам і станоўчым DaT-сканаваннем. Гэта вызначэнне будзе пашырана і ўключаць DLB, ізаляванае расстройства сну з хуткім рухам вачэй (REM) і бессімптомных асоб. Гэтая схема не будзе ўключаць MSA. У цэлым, аўтары прапануюць сістэму стадыравання з выкарыстаннем аналізу пасеву спіннамазгавой вадкасці, генетыкі і дысфункцыі дофаміна, якая вызначаецца DaT і сімптомамі. Можна паспрачацца, што ў 2024 годзе будзе больш прапаноў і больш гібрыдных змяненняў у існуючых прапановах. Усе зацікаўленыя бакі ў 2024 годзе і пазней будуць сумеснымі намаганнямі распрацаваць біялагічнае вызначэнне, якое прадказвае прагрэсаванне і можа быць уключана ў сістэму стадыравання. На мой погляд, мы яшчэ не там. Клініцысты і навукоўцы павінны змірыцца з тым, што аналіз пасеву не можа выявіць усе выпадкі, і асабліва генетычныя формы хваробы Паркінсана (ХП). Акрамя таго, якая б сістэма ні была прынята, мы застанемся з ёй надоўга (як пацвярджаюць Хоэн і Яр); таму нам варта не спяшацца і зрабіць усё правільна. «Гонка пачалася» за біялагічнае вызначэнне, стадыраванне захворвання і класіфікацыю ХП. Усе зацікаўленыя бакі павінны актыўна ўдзельнічаць і быць за сталом перамоваў: клініцысты, даследчыкі фундаментальных навук, людзі, якія жывуць з хваробай Паркінсана, рэгулюючыя органы, страхавыя кампаніі, урады і фармацэўтычныя/прыладныя кампаніі.
Якія патэнцыйныя сферы прымянення сістэмы класіфікацыі і сістэмы стадый, і якія важныя агаворкі варта ўлічваць?
Прафесар Кардоза:
Правільна распрацаваныя сістэмы дазваляюць раннюю дыягностыку, разуменне клінічных асаблівасцей, прызначэнне належных і эфектыўных метадаў лячэння і дакладнае вызначэнне прагнозу. Яны таксама паляпшаюць якасць клінічных выпрабаванняў, павялічваючы шанцы знайсці лепшыя метады лячэння. Менавіта гэта адбываецца ў анкалогіі. Аднак, паўтаруся, што, на жаль, у галіне хваробы Паркінсана гэта ўсё яшчэ міраж.
Прафесар Лім:
Некаторыя з агаворак былі абмеркаваны вышэй. Энтузіязм, які, несумненна, узнікне з гэтых прапаноў, павінен быць стрыманы гэтымі меркаваннямі, у тым ліку патэнцыялам гэтых рэвалюцыйных змен, якія яшчэ больш павялічаць (і без таго вельмі вялікі) разрыў у лячэнні, якое атрымліваюць пацыенты з хваробай Паркінсана ў глабальным маштабе [Cardoso, MDJ, 2024; Schiess, JAMA, Neurol 2022; Lim, LN, 2019; Tan, MDCP, 2024]. Тым не менш, існуе мноства патэнцыйных ужыванняў больш біялагічна арыентаванага падыходу да хваробы Паркінсана, пачынаючы ад распрацоўкі ДМТ, выяўлення біямаркераў, клінічнага фенатыпавання, эпідэміялогіі і г.д., ад якіх пацыенты і навуковая супольнасць могуць атрымаць карысць. Даследаванні на значна больш ранніх стадыях захворвання вельмі неабходныя, каб палепшыць сумны рэкорд адмоўных даследаванняў ДМТ у гэтай галіне, і выкарыстанне біялагічных апор (напрыклад, высокапранікальных генетычных варыянтаў, α-сінуклеінапатыі і/або дофамінергічнай дысфункцыі) да пачатку клінічных прыкмет можа забяспечыць найлепшыя шанцы на поспех. Гэтыя дасягненні таксама будуць карыснымі для развіцця роднасных/перакрываючыхся захворванняў, такіх як сіндромы Паркінсана-плюс, напрыклад, у адной з маіх уласных абласцей інтарэсаў — вызначэнне таго, у якой ступені супутняя капаталогія α-сінуклеіна пры прагрэсавальным супрануклеарным паралічы можа растлумачыць узнікненне такіх клінічных прыкмет, як парушэнне паводзін у фазе хуткага сну або галюцынацыі (якія часцей асацыююцца з α-сінуклеінапатыяй) [Lim, PRD, 2023].
Прафесар Акубадэджо:
Як прапанавалі дзве групы, сістэма класіфікацыі і сістэма стадыравання з'яўляюцца карыснымі рамкамі для даследаванняў, што з'яўляецца асноўнай мэтай бягучых ітэрацый. Па меры з'яўлення новых доказаў для далейшай праверкі біямаркераў і адназначнага ўстанаўлення іх карыснасці ў адрозніванні падтыпаў хваробы Паркінсана, удасканаленне прапаноў і, магчыма, аб'яднанне, якое дазваляе забяспечыць аднастайнасць біялагічнага падыходу (вызначэнне, класіфікацыя і стадыраванне) ва ўсіх тыпах даследаванняў, будзе спрыяць прагрэсу ў гэтай галіне. Важна адзначыць, што глабальная даступнасць і магчымасці рэалізацыі такіх крытэрыяў (у тым ліку ўключэнне агаворак і эквівалентнасці, заснаванай на доказах) для сцэнарыяў, у якіх поўны набор крытэрыяў не можа быць дасягнуты, гарантуюць, што існуючыя прабелы ў разнастайнасці папуляцый, прадстаўленых у клінічных выпрабаваннях, не будуць далей пашырацца. Распрацоўка ўзгодненай схемы, якую можна ўжываць на практыцы для дыягностыкі, лячэння і маніторынгу хваробы Паркінсана на ўсіх стадыях, таксама з'яўляецца неабходнасцю, якую неабходна задаволіць.
Доктар Окун:
Няпроста ўзгадніць думкі, аднак мы павінны настойваць на сваіх намаганнях. Асобы з хваробай Паркінсана павінны прысутнічаць на гэтых дыялогах, каб выпрацаваць неабходныя асноўныя прынцыпы і пераканацца, што мы дасягнем значнага прадукту. У нас ёсць яшчэ адна важная задача на 2024 год і далей — навучанне людзей з хваробай Паркінсана, іх сем'яў, клініцыстаў і грамадскасці. Наш абавязак — растлумачыць адрозненні паміж асноўнымі азначэннямі хваробы, біялагічным азначэннем, стадыяй, класіфікацыяй і шкаламі ацэнкі. Наш абавязак — слухаць і ўлічваць зваротную сувязь. Нам неабходна разгледзець наступныя пытанні:
|
Ці спрабуем мы выкарыстоўваць прадукт для зносін з людзьмі з захворваннямі? Ці выкарыстоўваем мы прадукт як інструмент для зносін паміж лекарамі і клініцыстамі? Ці спрабуем мы выкарыстоўваць прадукт для паляпшэння клінічных выпрабаванняў? Мы распрацоўваем інструмент для дыягнастычнага тэсту ці вымяраем прагрэсаванне захворвання? Ці ўсе зацікаўленыя бакі за сталом перамоваў? Ці задавалі мы сабе пытанне: «Чаго мы хочам?» Біялагічнае вызначэнне, сістэму стадый, схему класіфікацыі ці нешта іншае? Чаму мы гэтага хочам? |
Прафесар Блум і доктар Дарвіш:
Абедзве мадэлі заслугоўваюць прызнання за пачатак важнай і цікавай дыскусіі аб класіфікацыі і патэнцыйным стадыйным развіцці хваробы Паркінсана на працягу ўсяго яе працягу. Нягледзячы на тое, што гэтыя мадэлі ўсё яшчэ знаходзяцца ў стадыі распрацоўкі і патрабуюць грунтоўнай праверкі, яны праклалі шлях для новых даследаванняў мадыфікацыі захворвання пры хваробе Паркінсана і, магчыма, іншых α-сінуклеінапатыях. Яны таксама падкрэсліваюць значныя прабелы ў ведах, якія патрабуюць далейшага вывучэння. Такім чынам, важнай агаворкай з'яўляецца тое, што гэтыя мадэлі пакуль не гатовыя да прымянення ў клінічных умовах.
Якімі могуць быць наступныя крокі?
Прафесар Лім:
Гэтыя прапановы забяспечваюць каштоўную аснову для будучых даследаванняў, і, як адзначалі аўтары, вынікі бягучых даследаванняў пацвердзяць або абвергнуць некаторыя аспекты прапаноў. Пры далейшым удасканаленні можна чакаць, што гэтая галіна аб'яднаецца ў адзіную сістэму вызначэння/класіфікацыі/стадыравання, якая будзе шырока прынята клінічнай і навуковай супольнасцю ў цэлым. Ёсць шмат абласцей, якія патрабуюць удакладнення і далейшага развіцця. Напрыклад, не было цалкам даказана, што α-сінуклеінапатыя з'яўляецца прычынай захворвання і не адзначае яго прагрэсавання [Obeso, LN, 2024]. Неабходна разгледзець, як і чаму значная колькасць носьбітаў LRRK2 G2019S праяўляе нейрадэгенерацыю і клінічныя прыкметы, не праходзячы праз больш раннюю «стадыю» (α-сінуклеінапатыя). Як падкрэсліла кіраўніцтва MDS [Cardoso, MDJ, 2024], мы павінны імкнуцца да таго, каб гэтыя парадыгматычныя змены суправаджаліся справядлівымі перспектывамі для ўмацавання здароўя і дабрабыту сярод глабальнай супольнасці пацыентаў, сем'яў і асоб з пазітыўнымі біямаркерамі, незалежна ад геаграфіі, расы ці полу [Schiess, JAMA Neurol, 2022].
Доктар Окун:
Суць у тым, што нас чакае «вялікая ўзнагарода», калі мы зможам узгодніць нашы вынікі па біялагічным вызначэнні, класіфікацыі і сістэме(ах) стадый для хваробы Паркінсана. На маю думку, памылка — спяшацца з прыняццем «сістэмы». Важна будзе запавольваць тэмп, весці дыялог, інтэграваць новыя тэхналогіі і метады і заахвочваць усіх да ўдзелу ў праграме. Акрамя таго, спяшацца з укараненнем змяненняў з рэгулюючымі органамі, верагодна, з'яўляецца памылкай, якой можна пазбегнуць, і якая можа мець глабальныя наступствы для доступу да даследаванняў і, магчыма, нават да лячэння. Нарэшце, варта ўлічваць, што ідэальная структура павінна быць гнуткай у плане ўкаранення паляпшэнняў у метадах і тэхналогіях, якія могуць быць больш даступнымі, даступнымі і дакладнымі.
Прафесар Кардоза:
На дадзены момант першы і найважнейшы крок — выразна прадэманстраваць усёй супольнасці хворых на хваробу Паркінсана, што цяперашнія прапановы ўяўляюць пагрозу для пацыентаў і навукі. Калі іх не абвергнуць, яны прывядуць нас на шлях, які, безумоўна, паставіць пад пагрозу прагрэс, якога мы так жадаем. Другі крок — гэта стварэнне глабальнага супрацоўніцтва для збору дадзеных, якія могуць дакладна і ўсебакова апісаць біялогію, паталогію, патагенез, клінічныя асаблівасці і прагноз. Як толькі аналіз гэтых дадзеных будзе даступны, надыдзе час для распрацоўкі вызначэння хваробы Паркінсана і стадый.
Прафесар Акубадэджо:
Распрацоўка ўзгодненай сістэмы, якая ўлічвае розныя даследчыя пытанні адносна хваробы Паркінсана і дазваляе яе аднастайнае прымяненне да ўсіх тыпаў даследаванняў хваробы Паркінсана, захоўваючы пры гэтым карысць для клінічнай практыкі. Такая сістэма запатрабуе назапашвання доказаў, якія могуць быць яшчэ недаступныя, і таму павінна быць прыярытэтнай для спонсараў даследаванняў па ўсім свеце, каб паскорыць прыняцце надзейнай сістэмы. Прызнаючы, што пошук «ідэальнай» сістэмы не павінен перашкаджаць дыскусіі, вобласць хваробы Паркінсана павінна тэрмінова адаптаваць структуру, якая будзе дастаткова абгрунтавана існуючымі доказамі, але таксама будзе паддавацца перагляду па меры з'яўлення актуальнай інфармацыі.
Прафесар Блум і доктар Дарвіш:
Па меры таго, як мы рухаемся да абгрунтаванага біялагічнага вызначэння хваробы Паркінсана, было б карысна, калі б абедзве структуры пасля абнаўлення былі аб'яднаны ў адзіную інтэграваную структуру. Мы спадзяемся і прадбачым, што Міжнароднае таварыства Паркінсана і рухальных расстройстваў зможа адыграць важную аб'ядноўваючую ролю ў гэтым плане і мець вырашальнае значэнне ў пазіцыянаванні і распаўсюджванні новай сістэмы класіфікацыі сярод навуковай і, у рэшце рэшт, таксама клінічнай супольнасці.
Спасылкі
Cardoso F, Goetz CG, Mestre TA, Sampaio C, Adler CH, Berg D, Bloem BR, Burn DJ, Fitts MS, Gasser T, Klein C, de Tijssen MAJ, Lang AE, Lim SY, Litvan I, Meissner WG, Mollenhauer B, Okubadejo N, Okun MS, Postuma RB, Svenningsson P, Tan LCS, Tsunemi T, Wahlstrom-Helgren S, Gershanik OS, Fung VSC, Trenkwalder C. Заява MDS аб біялагічным вызначэнні, стадыі і класіфікацыі хваробы Паркінсана. Mov Disord. 2023 снежня 13 г. doi: 10.1002/mds.29683. Электронная публікацыя перад друкам. PMID: 38093469.
Фокс С.Х., Кацэншлагер Р., Лім С.Ю., Бартан Б., дэ Бі Р.М., Сепі К., Коэлью М., Сампаё К.; Камітэт доказнай медыцыны Таварыства рухальных расстройстваў. Агляд доказнай медыцыны Міжнароднага таварыства па хваробе Паркінсана і рухальных расстройстваў: абнаўленне метадаў лячэння рухальных сімптомаў хваробы Паркінсана. Mov Disord. Жнівень 2018 г.;33(8):1248-1266. doi: 10.1002/mds.27372. Epub 2018 сакавіка 23 г. Выпраўленні ў: Mov Disord. Снежань 2018 г.;33(12):1992. PMID: 29570866.
Хёглінгер Г.У., Адлер Ч.Х., Берг Д., Кляйн К., Аўтэйра Т.Ф., Поўэ У., Постума Р., Штосл А.Дж., Ланг А.Э. Біялагічная класіфікацыя хваробы Паркінсана: дыягнастычныя крытэрыі даследавання SynNeurGe. Lancet Neurol. 2024 лют.;23(2):191-204. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00404-0. PMID: 38267191.
Kluge A, Bunk J, Schaeffer E, Drobny A, Xiang W, Knacke H, Bub S, Lückstädt W, Arnold P, Lucius R, Berg D, Zunke F. Выяўленне паталагічнага α-сінуклеіна, атрыманага з нейронаў, у крыві. Brain. 2022 Sep 14;145(9):3058-3071. doi: 10.1093/brain/awac115. Выпраўленні ў: Brain. 2023 Jan 5;146(1):e6. PMID: 35722765.
Kordower JH, Olanow CW, Dodiya HB, Chu Y, Beach TG, Adler CH, Halliday GM, Bartus RT. Працягласць захворвання і цэласнасць ніграстрыятальнай сістэмы пры хваробе Паркінсана. Brain. Жнівень 2013 г.;136(Частка 8):2419-31. doi: 10.1093/brain/awt192. PMID: 23884810; PMCID: PMC3722357.
Лім С.Ю., Тан А.Х., Ахмад-Ануар А., Кляйн К., Тан Л.К.С., Росалес Р.Л., Бхідаясіры Р., Ву Ю.Р., Шан Х.Ф., Эванс А.Х., Пал П.К., Хаторы Н., Тан К.Т., Чон Б., Тан Э.К., Ланг А.Э. Хвароба Паркінсана ў Заходняй частцы Ціхага акіяна. Lancet Neurol. 2019, верасень;18(9):865-879. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30195-4. Epub 2019, 4 чэрвеня. PMID: 31175000.
Лім SY, Dy Closas AMF, Tan AH, Lim JL, Tan YJ, Vijayanathan Y, Tay YW, Abdul Khalid RB, Ng WK, Kanesalingam R, Martinez-Martin P, Ahmad Annuar A, Lit LC, Foo JN, Lim WK, Ng ASL, Tan EK. Новае разуменне шматэтнічнай азіяцкай кагорты прагрэсіўнага надядзернага паралічу. Захворванне, звязанае з паркінсанізмам. Сакавік 2023;108:105296. doi: 10.1016/j.parkreldis.2023.105296. Epub 2023, 20 студзеня. PMID: 36682278.
Лім С.Ю., Кляйн К. Хвароба Паркінсана — пераважна генетычнае захворванне. J Parkinson Dis. У друку.
Макфартынг К., Баф С., Рафалаф Г., Фіске Б., Мурсалін Л., Фуэст Р., Уайз Р.К., Стот С.Р.В. Лекавая тэрапія хваробы Паркінсана ў стадыі клінічных выпрабаванняў: абнаўленне 2023 г. J Parkinsons Dis. 2023;13(4):427-439. doi: 10.3233/JPD-239901. PMID: 37302040; PMCID: PMC10357160.
Абеса Дж. А., Калабрэсі П. Хвароба Паркінсана — гэта распазнаваемая і карысная дыягнастычная адзінка. Lancet Neurol. 2024 лют.;23(2):133-134. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00512-4. PMID: 38267175.
Окузумі А, Хатана Т, Мацумота Г, Ноджыры С, Уэно С.І., Імаміці-Татана І, Кімура Х, Какута С, Конда А, Фукухара Т, Лі І, Фунаяма М, Саікі С, Танігучы Д, Цунэмі Т, Макінтайр Д, Жэрардзі Дж.Дж., Мітэльбронн М, Кругер Р, Учыяма Ю, Нукіна Н, Хаттори Н. Прапагатыўныя насенне α-сінуклеіну ў якасці сыроватачных биомаркеров для синуклеинопатий. Nat Med. 2023 чэрвеня; 29 (6): 1448-1455. doi: 10.1038/s41591-023-02358-9. Epub 2023 29 мая. PMID: 37248302; PMCID: PMC10287557.
Прасун Дж., Бругеман Н. Тэрапеўтычныя распрацоўкі пры хваробе Паркінсана, абумоўленыя генатыпам. Mol Med. 2021, 19 красавіка; 27(1):42. doi: 10.1186/s10020-021-00281-8. PMID: 33874883; PMCID: PMC8056568.
Шыс Н, Катальдзі Р, Окун М.С., Фотэргіл-Місба Н, Дорсі ER, Блум БР, Барэта М, Бхідаясіры Р, Браўн Р, Чышымба Л, Чоўдхары Н, Кослав М, Кубо Э, Ды Рока А, Долхун Р, Даўрык С, Фунг VSC, Гершанік О.С., Гіфард Л, Гордан Дж, Халіл Х, Кюн AA, Lew S, Lim SY, Marano MM, Micallef J, Mokaya J, Moukheiber E, Nwabuobi L, Okubadejo N, Pal PK, Shah H, Shalash A, Sherer T, Siddiqui B, Thompson T, Ullrich A, Walker R, Dua T. Six Action Steps to Address Global Disparities in Parkinson Disease: A World Health Organisation Прыярытэт. JAMA Neurol. 2022 верасня 1 г.; 79 (9): 929-936. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.1783. PMID: 35816299.
Shahnawaz M, Mukherjee A, Pritzkow S, Mendez N, Rabadia P, Liu X, Hu B, Schmeichel A, Singer W, Wu G, Tsai AL, Shirani H, Nilsson KPR, Low PA, Soto C. Дыскрымінацыя штамаў α-сінуклеіну пры хваробы Паркінсана і множнай сістэмнай атрафіі. Прырода. Люты 2020 г.; 578 (7794): 273-277. doi: 10.1038/s41586-020-1984-7. Epub, 2020 лютага 5 г. PMID: 32025029; PMCID: PMC7066875.
Сідэроўф А, Конча-Марамбіа Л, Лафантан Д.Э., Фарыс К.М., Ма Ю., Урэнія П.А., Нгуен Х., Алкалай Р.Н., Шахін Л.М., Форуд Т., Галаска Д., Кібурц К., Мерчант К., Молленхаўэр Б., Постан К.Л., Сейбіл Дж., Сімуні Т., Таннер К.М., Вайнтраўб Д., Відэнавіч А., Чой С.Х., Курт Р., Каспел-Гарсія К., Кофі К.С., Фрэйзер М., Алівейра Л.МА., Хатэн С.Дж., Шэрэр Т., Марэк К., Сото К.; Ініцыятыва па маркерах прагрэсавання хваробы Паркінсана. Ацэнка гетэрагеннасці сярод удзельнікаў кагорты Ініцыятывы па маркерах прагрэсавання хваробы Паркінсана з выкарыстаннем ампліфікацыі насення α-сінуклеіна: перакрыжаванае даследаванне. Lancet Neurol. 2023, май;22(5):407-417. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00109-6. PMID: 37059509; PMCID: PMC10627170.
Сімуні Т., Чахін Л.М., Постан К., Брум М., Бурак'ё Т., Кэмпбэл М., Чаўдхуры С., Кофі К., Конча-Марамбіа Л., Дам Т., ДыБ'ясо П., Форуд Т., Фрэйзер М., Гочанур К., Джэнінгс Д., Кібурц К., Копіл К.М., Мерчант К., Молленхаўэр Б., Манцін Т., Нудэльман К., Пагана Г., Сейбіл Дж., Шэрэр Т., Сінглтан А., Стэфенсан Д., Стэрн М., Сото К., Таннер К.М., Толаса Э., Вайнтраўб Д., Сяо Ю., Сідэроўф А., Дан Б., Марэк К. Біялагічнае вызначэнне нейрональнай α-сінуклеінавай хваробы: на шляху да інтэграванай сістэмы стадыравання для даследаванняў. Lancet Neurol. 2024 лют.;23(2):178-190. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00405-2. Ідэнтыфікатар PM: 38267190.
Тан А.Х., Карнеха-Алівас М., Окубадэха Н., Пал П.К., Саранца Г., Сафі-Авад П., Ахмад-Ануар А., Шумахер-Шух А.Ф., Окенг'о К., Мата І.Ф., Гата Э.М., Лім С.Ю. Генетычнае тэставанне на хваробу Паркінсана і рухальныя засмучэнні ў менш прывілеяваных раёнах: бар'еры і магчымасці. Mov Disord Clin Pract. 2024, студзень;11(1):14-20. doi: 10.1002/mdc3.13903. Epub 2023, 29 лістапада. PMID: 38291851.