даталістапад 2022 г.
Падрыхтавана членам SICМарыё Карнеха-Алівас, доктар медыцынскіх навук
аўтараў: Эндру Сінглтан, PhD; Карнэліс Блаўвендраат, доктар філасофіі; Ігнасіа Ф. Мата, доктар філасофіі. 
РэдактарЛарын Калія, доктар медыцынскіх навук, доктар філасофіі.

Увядзенне 

Нядаўнія дасягненні ў галіне секвенавання наступнага пакалення (NGS) і біяінфарматычнага аналізу спрыялі лепшаму разуменню генетычнай архітэктуры хваробы Паркінсана (ХП). Глабальныя міжнародныя ініцыятывы, якія ахопліваюць недастаткова прадстаўленыя нееўрапейскія папуляцыі, працягваюцца, і шматабяцальныя адкрыцці будуць ператвораны ў новыя метады лячэння. Прафесар Сінглтан, прафесар Блаўвендраат і прафесар Мата абмяркоўваюць наша сучаснае разуменне генетычнай архітэктуры ХП, важнасць глабальных ініцыятыў у розных папуляцыях, у тым ліку ў гістарычна недастаткова прадстаўленых папуляцыях, а таксама наступныя напрамкі ў галіне геномікі ХП.

1. Які сучасны стан ведаў аб генетычнай архітэктуры хваробы Паркінсана? 

Эндзі Сінглтан:  

Мы ведаем значна больш пра генетычную архітэктуру хваробы Паркінсана (ХП), чым нават некалькі гадоў таму. Мы ведаем, што існуе цэлы спектр генетычнай рызыкі — на крайніх канцах ёсць асобы, рызыка захворвання якіх амаль цалкам абумоўлена генетыкай, звычайна рэдкай мутацыяй, якая выклікае захворванне, і ў той жа час ёсць асобы з адносна невялікім генетычным укладам у развіццё захворвання. Большасць ранніх прац у галіне генетыкі ХП былі сканцэнтраваны на выяўленні рэдкіх мутацый, якія выклікаюць сямейныя захворванні, — і мы шмат чаму навучыліся, выяўляючы гэтыя мутацыі і разумеючы, што яны робяць. За апошнія 15 гадоў ці каля таго мы таксама зрабілі значны крок у разуменні асноў захворвання ў людзей з ХП, якія не маюць ніводнай высокапранікальнай мутацыі. Мы вызначылі ~90 генетычных рэгіёнаў (локусаў), якія ўтрымліваюць распаўсюджаныя генетычныя варыянты, якія надаюць рызыку захворвання. Асобна яны невялікія, але разам яны могуць аб'ядноўвацца, каб надаць значную рызыку. Мы таксама ведаем, што шмат чаго яшчэ трэба высветліць. У сярэднім, выяўляльны спадчынны кампанент захворвання складае ~25% схільнасці чалавека да захворвання - або, іншымі словамі, для сярэдняга чалавека з хваробай Паркінсана 25% прычыны яго захворвання звязаны з выяўляльнымі спадчыннымі фактарамі. Пакуль што нам вядома месцазнаходжанне каля ⅓ гэтага генетычнага кампанента захворвання. Пошук большай колькасці локусаў рызыкі паляпшае нашу здольнасць рабіць прагнозы адносна рызыкі захворвання, а таксама дае больш шырокія ўяўленні пра этыялогію захворвання, больш інфармацыі пра генетычную аснову і наступныя механізмы рызыкі захворвання. Прыкметна, што калі існуе ~25% выяўляльнага спадчыннага кампанента захворвання, што тлумачыць астатнюю схільнасць да захворвання? Безумоўна, навакольнае асяроддзе, магчыма, стахастычныя (ці прынамсі невымерныя) малекулярныя падзеі і, верагодна, некаторыя, пакуль што, генетычныя змены, якія не так лёгка выявіць з дапамогай аналізу спадчыннасці. Такім чынам, відавочна, што ёсць шмат чаго зрабіць. Акрамя пошуку большай колькасці генетычнай рызыкі, існуе адзін прыкметны прабел у ведах: разуменне генетычнай архітэктуры хваробы Паркінсана ў папуляцыях з разнастайнасцю продкаў. Пераважная большасць работ была праведзена ў паўночнаеўрапейскіх радаводных групах. Гэтага проста недастаткова — на мой погляд, генетыка — гэта ключ да пошуку патрэбных тэрапеўтычных мішэняў і да прымянення тэрапіі супраць гэтых мішэняў у патрэбных пацыентаў і ў патрэбны час. Калі мы хочам лячыць гэтую глабальную хваробу, нам неабходна зразумець генетычную аснову гэтай хваробы ў кантэксце глабальных папуляцый.  

Ігнасіа Мата:  

Мы ведаем, што генетыка адыгрывае пэўную ролю як у сямейных, так і ў спарадычных формах захворвання. І гэтая роля даволі складаная, са спектрам варыянтаў ад вельмі рэдкіх з высокай пранікальнасцю да вельмі распаўсюджаных і з вельмі малым уздзеяннем. Існуе больш за 20 генаў, звязаных з сямейнымі формамі хваробы Паркінсана, хоць толькі 7-8 з'яўляюцца сапраўднымі генамі хваробы Паркінсана, дзе сегрэгацыя была даказана ў некалькіх незалежных сем'ях. Гэта тлумачыць толькі невялікую колькасць сем'яў у свеце. Некаторыя з гэтых жа генаў таксама маюць агульныя варыянты, якія адыгрываюць ролю ў рызыцы спарадычных захворванняў. Што тычыцца рызыкі захворвання, існуе каля 100 варыянтаў у больш чым 75 генах, якія, здаецца, маюць уплыў (невялікі), і калі яны сумуюцца ў выглядзе полігеннай шкалы рызыкі (PRS), яны могуць растлумачыць каля 20-30% спадчыннай рызыкі хваробы Паркінсана. Такім чынам, яшчэ шмат чаму трэба навучыцца, асабліва для нееўрапейскіх папуляцый, бо большасць даследаванняў на сённяшні дзень былі праведзены на асобах еўрапейскіх або азіяцкіх папуляцый. Нешматлікія даследаванні, праведзеныя сярод азіяцкіх папуляцый, і наша даследаванне сярод лацінаамерыканцаў паказалі, што, магчыма, генетычная архітэктура хваробы Паркінсана не занадта адрозніваецца ў розных родавых груп, таму адрозненні ў распаўсюджанасці захворвання, якія мы назіраем, могуць быць выкліканы рознымі фактарамі навакольнага асяроддзя, якія, як вядома, таксама гуляюць ролю ва этыялогіі захворвання. 

Карнеліс Блаўвендраат:  

Пасля больш чым двух дзесяцігоддзяў генетычных даследаванняў хваробы Паркінсана мы ведаем даволі шмат, але, як заўсёды, ёсць яшчэ шмат чаго адкрыць. Мы ведаем, што рэдкія мутацыі прыкладна ў 10-15 генах могуць быць прычынай захворвання, і часта існуюць відавочныя клінічныя адрозненні паміж гэтымі носьбітамі мутацый нават у межах адных і тых жа сем'яў з вялікімі дыяпазонамі ўзросту пачатку захворвання, зніжанай пенетрантнасцю і іншымі клінічнымі паказчыкамі. Акрамя таго, мы ведаем, што распаўсюджаныя варыянты ДНК могуць уплываць на захворванне, і мы вызначылі каля 90 такіх распаўсюджаных варыянтаў ДНК, якія прадстаўляюць рызыку. Адной з ключавых рэчаў, якіх нам не хапае, з'яўляецца разнастайнасць ва ўсіх гэтых генетычных высновах, што ўжо адзначалі Эндзі і Ігнасіа. Пераважная большасць генетычных даследаванняў праводзіцца на асобах еўрапейскага паходжання, што складае прыкладна ~15% насельніцтва свету. Такім чынам, відавочна, што гэта вобласць, у якую нам усім трэба інвеставаць, і, верагодна, там можна адкрыць шмат цікавага. 

 

2. Чаму ўдзельнікі і даследчыкі з «нееўрапейскіх» недастаткова прадстаўленых папуляцый важныя для вывучэння генетыкі хваробы Паркінсана? 

Эндзі Сінглтан:  

У папярэднім пытанні я часткова абгрунтаваў неабходнасць правядзення генетычных даследаванняў у папуляцыях з разнастайнымі продкамі — каб лячыць глабальна значную хваробу, нам трэба зразумець яе аснову ва ўсім свеце. Акрамя простага і пераканаўчага аргументу, што мы павінны імкнуцца да справядлівага лячэння хвароб у папуляцыях, ёсць таксама некалькі пераканаўчых навуковых прычын для разумення асноў хваробы ў групах з разнастайнымі продкамі. Мы можам шмат чаму навучыцца, параўноўваючы генетыку розных папуляцый. Па-першае, гэта дазваляе нам дакладна картаграфаваць рэгіёны, якія ўтрымліваюць варыянты рызыкі, што дазваляе хутка і эфектыўна скараціць фізічную прастору ў геноме, у якім мы шукаем асноўныя варыянты рызыкі або эфектарны ген/механізм. Па-другое, аб'яднанне працы паміж папуляцыямі дазваляе нам вызначыць, як і чаму хваробы могуць адрознівацца паміж групамі. Мы бачым значныя адрозненні ў рызыцы, праяве і прагрэсаванні хваробы паміж групамі нават з аднолькавай асноўнай мутацыяй, якая выклікае хваробу — разуменне асновы гэтых адрозненняў пралівае святло на механізмы мадыфікацыі хваробы. Па-трэцяе, мы можам пачаць вызначаць папуляцыі, якія ўзбагачаны пэўнымі генетычнымі фактарамі рызыкі або прычынамі, і праўдападобна прыярытэтызаваць гэтыя папуляцыі для клінічных выпрабаванняў, якія выкарыстоўваюць тэрапію, накіраваную на іх канкрэтную прычыну хваробы. 

Карнеліс Блаўвендраат:  

Нам трэба зрабіць даследаванні хваробы Паркінсана і, вядома ж, генетыкі глабальна актуальнымі, і, як ужо згадвалася раней, на дадзены момант нам гэтага не хапае. Большасць папярэдніх даследаванняў былі сканцэнтраваны на папуляцыях еўрапейскіх продкаў, і мы вельмі мала ведаем пра генетыку хваробы Паркінсана ў іншых папуляцыях. Уключэнне ўдзельнікаў з недастаткова прадстаўленых папуляцый у будучыя генетычныя даследаванні пралье святло на тое, як генетычная рызыка ўплывае на захворванні ў іншых продкаў, верагодна, будзе некаторае перакрыццё, але таксама будуць відавочныя адрозненні. Важна, каб даследчыкі з гэтых недастаткова прадстаўленых папуляцый рухалі і ўзначальвалі гэтую працу, што з'яўляецца вырашальным крокам у тым, каб генетыка хваробы Паркінсана стала глабальна актуальнай. 

Ігнасіа Мата:  

Геноміка ў цэлым не спраўляецца з разнастайнасцю: больш за 80% усіх асоб, якія ўдзельнічаюць у генетычных даследаваннях, маюць еўрапейскае паходжанне, а вялікія папуляцыі, такія як афрыканцы або лацінаамерыканцы, складаюць менш за 2% (разам). У хваробе Паркінсана гэта вельмі падобна: буйныя праекты, такія як PPMI (Ініцыятыва па маркерах прагрэсавання хваробы Паркінсана) і PDBP, маюць толькі менш за 6% сваіх кагорт нееўрапейскага паходжання (сюды ўваходзяць азіяцкія амерыканцы, афраамерыканцы, лацінаамерыканцы, жыхары ціхаакіянскіх астравоў і г.д.). Гэта стварае вялікі прабел у ведах, а таксама павялічвае дыспрапорцыю ў стане здароўя ў многіх краінах, дзе гэтыя людзі з'яўляюцца меншасцю і звычайна не толькі недастаткова прадстаўлены, але і недастаткова абслугоўваюцца. Такім чынам, вельмі важна, каб людзі ўсіх паходжанняў удзельнічалі ў даследчых даследаваннях, асабліва ў генетычных, каб лепш зразумець фактары, якія важныя для развіцця хваробы Паркінсана як ва ўсіх асоб, так і ў канкрэтных папуляцыях. 

 

3. Якія асноўныя бягучыя або запланаваныя глабальныя геномныя ініцыятывы для лячэння хваробы Паркінсана? 

Эндзі Сінглтан: На ​​працягу многіх гадоў было прадпрынята некалькі буйных намаганняў, накіраваных на разуменне генетычных асноў хваробы. Дзве такія групы — Міжнародны кансорцыум па геноміцы хваробы Паркінсана (IPDGC) і Генетычная эпідэміялогія хваробы Паркінсана (GEoPD), прычым апошняя сканцэнтравана на даследчых праектах пад кіраўніцтвам даследчыкаў, а першая дасягнула поспеху ў галіне ідэнтыфікацыі генетычных фактараў рызыкі з выкарыстаннем маштабных намаганняў па ўсім геноме. Зусім нядаўна пры падтрымцы Ініцыятывы «Узгадненне навукі па хваробе Паркінсана» (ASAP, https://parkinsonroadmap.org/) і ў партнёрстве з Фондам даследаванняў хваробы Паркінсана імя Майкла Дж. Фокса (MJFF) была створана Глабальная праграма па генетыцы хваробы Паркінсана (GP2, https://gp2.org/). Мэта GP2 — стварыць і падтрымаць глабальную сетку супрацоўніцтва даследчыкаў, зацікаўленых у разуменні генетычных асноў хваробы ў папуляцыях свету і ў тым, каб гэтыя веды былі даступнымі і выкарыстоўваліся практычна. GP2 працуе з ~200 кагортамі/цэнтрамі па ўсім свеце, у тым ліку з такімі ўжо вядомымі кансорцыумамі, як IPDGC Africa, IPDGC Asia, Лацінаамерыканскі даследчы кансорцыум па генетыцы хваробы Паркінсана (LARGE-PD), Люксембургска-нямецка-індыйскі альянс па нейрадэгенератыўных захворваннях і тэрапіі (Lux-GIANT) і многімі іншымі. GP2 ужо з'яўляецца найбуйнейшай глабальнай ініцыятывай у галіне генетыкі хваробы Паркінсана. 

Ігнасіа Мата:  

Існуе мноства буйных геномных ініцыятыў, пераважна ў Еўропе і ЗША. За апошнія некалькі гадоў некалькі геномных ініцыятыў з'явіліся ў некаторых частках Азіі (мацерыковы Кітай і Японія) і Лацінскай Амерыкі, а таксама невялікія намаганні ў іншых частках свету. Некаторыя з гэтых намаганняў былі скаардынаваны з удзелам розных краін, такіх як LARGE-PD (Лацінаамерыканскі даследчы кансорцыум па генетыцы хваробы Паркінсана) у Лацінскай Амерыцы, IPDGC (Міжнародны генетычны кансорцыум па хваробе Паркінсана) пераважна ў Еўропе і ЗША з філіяламі ў Азіі (IPDGC-Азія) і Афрыцы (IPDGC-Афрыка), GEo-PD (Генетычная эпідэміялогія хваробы Паркінсана), уключаючы цэнтры ў 30 розных краінах, і Lux-GIANT (Люксембург-Германска-Індыйскі альянс) з групамі ў Еўропе і Індыі. Усе гэтыя намаганні былі накіраваны на выяўленне і характарыстыку сем'яў хворых на хваробу Паркінсана, каб зразумець ролю вядомых генаў хваробы Паркінсана ў гэтых рэгіёнах, а таксама на выяўленне новых генаў, а таксама на стварэнне серый выпадкаў/кантроляў, якія можна выкарыстоўваць для вывучэння генетычнай архітэктуры хваробы Паркінсана ў гэтых папуляцыях. Як ужо згадвалася раней, з пункту гледжання лічбаў усё яшчэ існуе вялікая перавага ў бок асобін еўрапейскага паходжання. Большасць гэтых намаганняў у многіх выпадках былі створаны без фінансавання, і цяпер падтрымліваюцца ў асноўным фондамі ў ЗША, такімі як MJFF і ASAP-GP2. 

Карнеліс Блаўвендраат:  

Няма чаго дадаць, і Эндзі, і Начо, здаецца, усё сказалі. 

 

4. Якія мэты Глабальнай праграмы па генетыцы хваробы Паркінсана "GP2" і якія асноўныя этапы былі дасягнуты на сённяшні дзень? 

Эндзі Сінглтан:  

У рамках GP2 існуе шэраг узаемазвязаных мэтаў. GP2 імкнецца паскорыць наша разуменне генетычных асноў хваробы Паркінсана (ХП) шляхам генерацыі, аналізу і распаўсюджвання вынікаў генетычнай інфармацыі, атрыманай ад больш чым 150,000 2 валанцёраў з усяго свету. GP2 выявіць новыя прычыны захворванняў, значна пашырыць наша разуменне генетычных асноў тыповых захворванняў, дапаможа вызначыць і зразумець генетычныя асновы не толькі рызыкі, але і прагрэсавання, пачатку, спадарожных захворванняў, рэакцыі на лячэнне і мноства іншых кампанентаў ХП. GP2 імкнецца зрабіць гэта ў папуляцыях з разнастайнасцю продкаў, і для гэтага была створана глабальная сумесная група даследчыкаў. GP160,000 выдаткавала шмат часу на стварэнне аперацыйнай інфраструктуры для падтрымкі сваёй працы, прадастаўляючы студэнцкія стыпендыі, творчыя водпускі, навучальныя модулі, вылічальную інфраструктуру і экспертызу, каб мець магчымасць хутка, эфектыўна і справядліва рабіць новыя адкрыцці. Паводле апошніх падлікаў, у распрацоўцы GP2 знаходзіцца больш за 2 20,000 узораў, і лістападаўскі рэліз дадзеных GP2 будзе ўключаць дадзеныя амаль 2 XNUMX суб'ектаў. Нягледзячы на ​​тое, што ў рамках GPXNUMX ужо зроблены некаторыя захапляльныя адкрыцці, асабліва ў дачыненні да недастаткова прадстаўленых груп насельніцтва, у наступны перыяд навуковыя адкрыцці ў GPXNUMX паскорацца.  

Карнеліс Блаўвендраат:  

З дапамогай GP2 мы сапраўды хочам вывесці генетыку хваробы Паркінсана на новы ўзровень і зноў зрабіць хваробу Паркінсана глабальна актуальнай. Апошнія два з паловай гады мы былі занятыя падрыхтоўкай падмурка для GP2, і цяпер мы знаходзімся на этапе распрацоўкі. Я думаю, што некаторыя з галоўных дасягненняў, дасягнутых на сённяшні дзень, - гэта стварэнне сусветнай сеткі навучання з цудоўнымі анлайн-курсамі, генерацыя і абмен дадзенымі ў вельмі вялікіх маштабах і, нарэшце, уключэнне многіх удзельнікаў і даследчыкаў з усяго свету. У цэлым, шлях наперад для GP2 зразумелы, і мы з нецярпеннем чакаем наступных гадоў.   

Ігнасіа Мата:  

Я лічу, што галоўная мэта GP2 — аб'яднаць усе вышэйзгаданыя намаганні, каб забяспечыць падтрымку і інфраструктуру для лепшага разумення генетычнай архітэктуры хваробы Паркінсана ва ўсіх папуляцыях. І рабіць гэта з выкарыстаннем вельмі сумеснага і адкрытага навуковага падыходу, абмену ведамі і дадзенымі, каб сапраўды прасунуць гэтую галіну наперад. Акрамя таго, для стварэння асяроддзя справядлівасці і інклюзіўнасці існуе шмат рэсурсаў, накіраваных на тых, хто працуе ў недастаткова прадстаўленых/недастаткова абслугоўваных супольнасцях. Гэтыя рэсурсы ўключаюць не толькі фінансаванне, але і вельмі неабходныя магчымасці для навучання, каб даследчыкі ў гэтых рэгіёнах маглі быць актыўнымі членамі супольнасці GP2.