дата: сакавік 2023 г.
Падрыхтавана членам SICКэтрын Піл, доктар медыцынскіх навук
аўтараў: доктар медыцынскіх навук Антонія Пізані; Нутан Шарма, доктар медыцынскіх навук; HA Джына, доктар медыцынскіх навук
РэдактарЛарын Калія, доктар медыцынскіх навук, доктар філасофіі.

Увядзенне 

Дыстонія — адна з найбольш распаўсюджаных формаў парушэнняў руху, і тым не менш яе патафізіялогія адна з найменш вывучаных. Дыстонія ўключае ў сябе страту каардынаванага скарачэння груп цягліц, што прыводзіць да анамальных поз, болю, парушэння функцыі і ў многіх выпадках да звязаных з гэтым нематорных сімптомаў, такіх як засмучэнні настрою.[1–3] За апошнія 25 гадоў назіраецца значны прагрэс у разуменні генетыкі, якая спрыяе развіццю дыстаніі, прычым больш за 300 генаў зараз ідэнтыфікаваны як прычынныя ў развіцці ізаляванай дыстаніі або сіндромаў дыстаніі.[4] Нягледзячы на ​​гэта, прагрэс у механістычным разуменні і, адпаведна, у распрацоўцы тэрапеўтычных прэпаратаў быў павольнейшым і, як правіла, сканцэнтраваны на абмежаванай колькасці генаў.[5,6] Часткова гэта адлюстроўвае залежнасць ад часу гэтай працы, у прыватнасці, у жывёльных і клетачных мадэльных сістэмах. Аднак, як і ў выпадку з многімі захворваннямі мозгу, дыскусія сканцэнтравана на прыдатнасці гэтых мадэльных сістэм, іх здольнасці эфектыўна рэкапітуляваць фенатыпы парушэнняў і на тым, як можна выкарыстоўваць перадавыя тэхналогіі для развіцця працы, напрацаванай на сённяшні дзень. 

 

Агляд артыкулаў Перайсці да:  Які ўнёсак мадэльныя сістэмы дыстаніі зрабілі для нашага разумення патагенезу за апошнія 10 гадоў? Ці могуць гэтыя мадэлі непасрэдна спрыяць нашаму разуменню хвароб чалавека? Ці яны занадта далёкія ад нас? Зыходзячы з прац, праведзеных на сённяшні дзень, якія ключавыя механізмы/шляхі вызначыліся як цэнтральныя ў дыстаніі? Як гэтыя высновы могуць паспрыяць будучым даследаванням?

 

Які ўнёсак мадэльныя сістэмы дыстаніі зрабілі для нашага разумення патагенезу за апошнія 10 гадоў? 

Прафесар Пізані:

Пры апісанні дыстаніі часта сустракаецца тэрмін «гетэрагеннасць», бо ён ахоплівае шырокую групу рухальных парушэнняў з разнастайнай этыялогіяй, класіфікацыяй, анатамічнымі і фізіялагічнымі субстратамі. За апошняе дзесяцігоддзе распрацоўка некалькіх мадэляў пашырыла нашы веды аб патафізіялогіі дыстаніі, дазволіўшы нам лепш даследаваць малекулярныя шляхі і нейронавыя сеткі, якія ляжаць у аснове захворвання. Распрацоўка лепшых тэрапеўтычных стратэгій усё яшчэ абмежаваная, хоць былі зроблены значныя крокі наперад.  

Генетыка дасягнула вялікіх поспехаў у ідэнтыфікацыі шматлікіх генаў, якія выклікаюць розныя формы манагеннай дыстаніі, што дае магчымасць ствараць мноства жывёльных мадэляў. На сістэмным узроўні дадзеныя клінічных, нейравізуалізацыйных і нейрафізіялагічных даследаванняў пацвярджаюць канцэпцыю дыстаніі як сеткавага засмучэння, у тым ліку шляху кортыка-таламуса-базальных гангліяў, а ў апошні час і мазжачковых шляхоў, хоць дакладная роля і значнасць кожнага кампанента пакуль не высветленыя. На ўзроўні ланцугоў і клетак змененая сінаптычная пластычнасць, выкліканая парушэннем нейрахімічнага балансу паміж халінергічнай і дофамінергічнай сігналізацыяй паласатага нерва, паслядоўна ўдзельнічае ў многіх розных формах дыстаніі. На малекулярным узроўні некалькі новых генаў кадуюць бялкі з рознымі біялагічнымі функцыямі, у тым ліку мітахондрыяльную сігналізацыю дофаміна, назапашванне цяжкіх металаў, дысфункцыю эндаплазматычнага рэтыкулума і ядзернай абалонкі, а таксама метабалізм ліпідаў.[7] Варта адзначыць, што, нягледзячы на ​​гетэрагеннасць генных мутацый, яны часта сыходзяцца ў агульных малекулярных шляхах.

Прафесар Шарма:

Дыстонія — гэта гетэрагенная група захворванняў. Верагодна, існуе мноства шляхоў парушэння функцыі, якія прыводзяць да некантраляваных скарачэнняў цягліц і анамальных поз, што і складаюць дыстанію. За апошнія 20 гадоў было прааналізавана мноства мадэляў дыстаніі на грызунах. Зусім нядаўна былі вывучаны таксама клетачныя мадэлі, атрыманыя ад людзей з генетычнымі формамі дыстаніі. Як жывёльныя, так і клетачныя мадэлі даюць дадзеныя аб унутрыклеткавых парушэннях пры дыстаніі. 

Пасля выяўлення некалькіх генных мутацый, якія могуць выклікаць дыстанію ў людзей, былі створаны мадэлі на грызунах з гэтымі геннымі мутацыямі. Хоць мадэлі на грызунах не праяўляюць відавочнага некантраляванага скарачэння цягліц і, такім чынам, не дэманструюць відавочнай дыстаніі, ёсць доказы парушэнняў вызвалення халінергічных нейрамедыятараў у некалькіх розных мадэлях мышэй TOR1A і парушэнняў міэлінізацыі ў клетках мышэй, якія не экспрэсуюць THAP1.  

Была створана мадэль блефараспазму на пацуках, у якой лячэнне прэпаратам, які перашкаджае стрыятальнай дофамінергічнай перадачы ў спалучэнні з паражэннем тваравага нерва, прыводзіць да павелічэння закрыцця павека. Гэтая мадэль дэманструе, што адносна лёгкія парушэнні дзвюх асноўных фізіялагічных функцый (функцыі нейрамедыятараў і функцыі нерваў) могуць выклікаць сімптомы, характэрныя для ізаляванай дыстаніі.  

Генетычныя мадэлі дыстаніі і жывёльныя мадэлі з відавочнымі прыкметамі дыстаніі разам даюць інфармацыю аб патафізіялогіі. Гэтыя розныя мадэлі паказваюць, што парушэнне функцыі на адным або некалькіх узроўнях нервовай сістэмы (унутрыклеткавыя дэфекты, дэфекты нейрамедыятарнай сігналізацыі і/або ў спалучэнні з парушэннем функцыі нерваў) спрыяе развіццю дыстаніі. 

Прафесар Джына:

Найбольш часта выкарыстоўванымі эксперыментальнымі мадэлямі для паляпшэння разумення дыстоній былі жывёльныя мадэлі. Для жывёл існуюць мадэлі грызуноў і прыматаў, а таксама некаторыя іншыя віды. Жывёльныя мадэлі падзяляюцца на дзве шырокія катэгорыі. Яны ўключаюць фенатыпічныя мадэлі, якія паўтараюць анамальныя рухі, якія назіраюцца ў людзей з дыстаніяй, і этыялагічныя мадэлі, якія паўтараюць вядомую прычыну дыстаніі. Абедзве мадэлі ўнеслі значны ўклад у наша разуменне патагенезу дыстаніі.   

Фенатыпічныя мадэлі змянілі наша разуменне анатамічных асноў дыстаніі. Традыцыйна большая частка нашай інфармацыі паходзіла з даследаванняў паражэнняў людзей, і большасць дадзеных па людзях сведчылі аб тым, што дыстонія з'яўляецца парушэннем базальных гангліяў. Фенатыпічныя жывёльныя мадэлі пацвердзілі гэтую канцэпцыю, але таксама паказалі, што анатамічная аснова была крыху больш складанай. Фенатыпічныя жывёльныя мадэлі далі пераканаўчыя доказы для нашай сучаснай канцэпцыі дыстаніі як парушэння больш шырокай рухальнай сеткі, дзе дыстонія часам можа ўзнікаць з-за дэфекту ў базальных гангліях, а ў іншых выпадках дэфект узнікае ў мазжачку або ў іншым месцы. Існуюць фенатыпічныя жывёльныя мадэлі з дыстаніяй, дзе першапачатковы дэфект адназначна ўзнікае ў базальных гангліях, і іншыя, дзе ён адназначна ўзнікае ў мазжачку.   

Этыялагічныя мадэлі часта заснаваныя на генах, якія, як вядома, выклікаюць дыстанію ў людзей. Як і большасць іншых генетычных мадэляў іншых рухальных расстройстваў, такіх як хвароба Паркінсана або хвароба Хантынгтана, генетычныя мадэлі часта не прайграваюць відавочныя рухальныя асаблівасці. Нягледзячы на ​​адсутнасць відавочнай дыстаніі, генетычныя мадэлі адыгралі важную ролю ў паляпшэнні нашага разумення малекулярнага патагенезу шматлікіх спадчынных формаў дыстаніі, такіх як дофа-рэакцыянерная дыстанія і дыстанія, звязаная з генамі TOR1A і THAP1. Нягледзячы на ​​тое, што ўсе гены даволі розныя, супадзенне дадзеных сведчыць пра ролю агульных механізмаў, такіх як дэфекты сінаптычнай сігналізацыі, дэфекты іённых каналаў і акно развіцця ўразлівасці для многіх тыпаў. 

 

2. Ці могуць гэтыя мадэлі непасрэдна спрыяць нашаму разуменню хвароб чалавека? Ці яны занадта далёкія ад рэальнасці? 

Прафесар Пізані:

Даследаванні на жывёлах даюць вынікі, якія не цалкам прайграваюць клінічныя асаблівасці захворванняў чалавека. Сапраўды, большасць даступных мадэляў не праяўляюць відавочных сімптомаў, хоць у іх ёсць нязначныя паводніцкія анамаліі, а таксама нейрахімічныя і нейрафізіялагічныя змены. Нягледзячы на ​​такія абмежаванні і відавочныя супярэчлівыя доказы, карысная мадэль павінна ацэньвацца па тым, наколькі надзейна і эфектыўна яе можна выкарыстоўваць для вывучэння новых аспектаў патафізіялогіі і патэнцыйных метадаў лячэння. Выбар канкрэтнай мадэльнай сістэмы ў значнай ступені залежыць ад канкрэтных гіпотэз і агульных мэтаў эксперыменту. Даследаванні in vitro часта прысвечаны ацэнцы біяхімічных і клеткава-біялагічных праблем, у той час як мадэлі млекакормячых маюць важнае значэнне для вывучэння ланцугоў і ацэнкі эфектыўнасці прэпаратаў-кандыдатаў. У цэлым, мадэлі, безумоўна, былі карыснымі для пацверджання гіпотэзы, высунутай клінічнымі назіраннямі, і забяспечылі выдатную платформу для вывучэння патафізіялогіі дыстаніі з прычыннага і механістычнага пункту гледжання. Зусім нядаўна з'явіліся доказы на карысць узаемадзеяння генаў і асяроддзя пры дыстаніі, што варта ўлічваць у далейшых пошуках лепшага мадэлявання захворванняў чалавека і атрымання больш глыбокага разумення патафізіялогіі дыстаніі.[8] Каб ператварыць такія дасягненні ў клінічную карысць для пацыентаў, нам патрэбныя комплексныя мадэлі, якія лепш узнаўляюць сімптомы, каб вызначыць новыя мішэні лячэння. З гэтай мэтай чакаецца, што новыя эксперыментальныя інструменты дадуць адпаведную новую інфармацыю (гл. мой адказ на пытанне 4 ніжэй). 

Прафесар Шарма: 

Клетачныя і жывёльныя мадэлі сапраўды даюць некаторую інфармацыю адносна патагенезу дыстаніі ў чалавека. У прыватнасці, кожная мадэль тлумачыць магчымы шлях, які прыводзіць да дыстаніі. Выяўленне парушэнняў вызвалення нейрамедыятараў і ўнутрыклеткавай паталогіі, больш падрабязна абмеркаванае ў маім адказе на пытанне 3 ніжэй, забяспечвае план для распрацоўкі лекаў, якія могуць нармалізаваць гэтыя шляхі.

Прафесар Джына:

Гэтае пытанне здаецца крыху навадным, бо яно мае на ўвазе, што мадэлі могуць быць не карыснымі. Давайце спачатку разгледзім, што мы маем на ўвазе пад словам «непасрэдна». Даследаванні людзей амаль ніколі не бываюць непасрэднымі. Тыпы даследаванняў, неабходныя для разумення біялогіі дыстаніі, часта патрабуюць непасрэдных маніпуляцый з мозгам, і такія маніпуляцыі тэхнічна або этычна немагчымыя ў даследаваннях на людзях. Напрыклад, эксперыменты, якія непасрэдна ўстанаўліваюць механізм, могуць запатрабаваць стварэння паразы ў пэўнай вобласці мозгу, каб яе заглушыць, або стымуляцыі пэўнай вобласці мозгу, каб убачыць, што адбываецца. Іншыя прыклады ўключаюць вызначэнне таго, што адбываецца, калі маніпуляваць пэўным генам або біяхімічным працэсам. Мы не можам зрабіць нічога з гэтага на людзях. Існуе відавочная мяжа таго, што можна зрабіць з пасмяротным чалавечым мозгам, таму лепшае, што мы можам зрабіць з даследаваннямі на людзях, - гэта неінвазіўная візуалізацыя або вывучэнне наступстваў DBS, накіраваных на адну вобласць. Вынікі гэтых тыпаў даследаванняў на людзях даюць толькі вельмі ўскосную інфармацыю, і адрозненне прычыны ад следства амаль ніколі не магчыма. Наадварот, непасрэдныя даследаванні мозгу магчымыя на жывёлах. Што робіць вынікі даследаванняў жывёл менш «непасрэднымі» або, магчыма, нават «занадта далёкімі», дык гэта тое, што яны паходзяць ад іншага віду. Нягледзячы на ​​тое, што мозг розных млекакормячых, безумоўна, выглядае па-рознаму макраскапічна, асноўныя нейронныя ланцугі і нейрамедыятары ў іх надзвычай захаваныя. Жывёлы паўплывалі на наша разуменне большасці неўралагічных расстройстваў чалавека, таму няма падстаў падазраваць, што яны не могуць дапамагчы нам пры дыстаніі.   

Мы заўсёды выступалі за інтэрактыўную стратэгію даследаванняў на людзях і жывёлах. Пытанні, якія ўзнікаюць у людзей, можна ацаніць на жывёлах. І наадварот, вынікі даследаванняў на жывёлах часта можна праверыць на людзях. Калі даследаванні на жывёлах даюць вынікі, якія не чакаліся зыходзячы з нашага існуючага пункту гледжання на дыстанію чалавека, у нас ёсць два варыянты. Мы можам адхіліць вынікі даследаванняў на жывёлах як «няправільныя» і «занадта далёкія». Або мы можам спытаць сябе, ці заслугоўвае наш пункт гледжання на дыстанію чалавека перагляду. 

 

3. Зыходзячы з прац, праведзеных на сённяшні дзень, якія ключавыя механізмы/шляхі вызначыліся як цэнтральныя пры дыстаніі?

Прафесар Пізані:

За апошняе дзесяцігоддзе з'явілася некалькі новых аспектаў патафізіялогіі дыстаніі. З'явіліся клінічныя і эксперыментальныя дадзеныя, якія сведчаць аб тым, што, нягледзячы на ​​гетэрагеннасць захворвання, розныя формы дыстаніі сапраўды маюць агульныя рысы. Адпаведны ўнёсак у гэтую ідэю зрабіла генетыка, якая прывяла да значнага росту колькасці генаў, звязаных з дыстаніяй.[9] Гэтыя гены кадуюць бялкі з рознымі біялагічнымі функцыямі, уключаючы мітахондрыяльную дысфункцыю, назапашванне цяжкіх металаў, дысфункцыю эндаплазматычнага рэтыкулума (ЭР) і ядзернай абалонкі, а таксама метабалізм ліпідаў. Цікава, што сярод агульных біялагічных шляхоў ёсць дэфекты сігналізацыі дофаміна. Сапраўды, множныя мутацыі, якія выклікаюць дыстанію, збліжаюцца, каб паўплываць на шляхі перадачы сігналу дофаміна, у тым ліку ГТПХ1, ГНАЛ, і ADCY5, каб назваць некалькі. Роля дофаміна таксама вынікае з клінічных назіранняў, паколькі дыстонія можа праяўляцца пры спадчыннай хваробе Паркінсана з раннім пачаткам і пры розных дофамінергічных станах. Падобным чынам, прэпараты, якія блакуюць рэцэптары дофаміна, могуць выклікаць дыстанію.[10] Некалькі напрамкаў назіранняў падкрэсліваюць цэнтральную ролю парушэння рэгуляцыі халінергічнай перадачы на ​​ўзроўні паласатага цела, асабліва пры дыстаніі DYT1, прычым гіперхалінергічны тонус прыводзіць да анамальнай актыўнасці сеткі паласатага цела.[11] Высвятленне гэтых і іншых агульных шляхоў мае значэнне для разумення біялагічных асноў дыстаніі і для распрацоўкі новых тэрапеўтычных сродкаў, якія могуць мець шырокі патэнцыял для розных тыпаў дыстаніі.

Прафесар Шарма:

Нягледзячы на ​​тое, што многія гены і генетычныя локусы асацыююцца з дыстаніяй, клеткавыя шляхі, якія парушаюцца і прыводзяць да дыстаніі, застаюцца недастаткова вывучанымі. Найлепш вызначанымі шляхамі з'яўляюцца тыя, якія ўплываюць на шлях біясінтэзу дофаміна. Дэфекты біясінтэзу дофаміна прыводзяць да дыстаніі ў дзяцінстве, а зніжэнне выпрацоўкі дофаміна можа прывесці да дыстаніі як ускладнення, звязанага з лячэннем, пры хваробе Паркінсана.  

У клеткавых даследаваннях мутацый генаў TOR1A і PRKRA выяўлена змяненне ўнутрыклетачнага шляху рэакцыі на стрэс. Такім чынам, клеткі з дэфектнай рэакцыяй на стрэс, апасродкаванай ER, больш схільныя да апоптозу і спрыяюць развіццю дыстаніі.   

Акрамя таго, дадзеныя даследаванняў экспрэсіі генаў, праведзеных як на нейронавых ствалавых клетках, атрыманых ад людзей з рознымі мутацыямі THAP1, так і на мышэйных мадэлях дыстаніі THAP1, паказваюць на парушэнні ў экспрэсіі генаў, звязаных з міэлінізацыяй. Такім чынам, дэфекты ў выпрацоўцы міэліну і гліяльных клетак, якія яго выпрацоўваюць, могуць гуляць ролю ў патагенезе некаторых формаў дыстаніі.  

Карацей кажучы, дэфекты сінтэзу дофаміна, стрэсавай рэакцыі ЭР і выпрацоўкі міэліну ўцягнуты ў патагенез дыстаніі. 

Прафесар Джына:

Адбыўся значны прагрэс на розных узроўнях. На анатамічным узроўні традыцыйны погляд на дыстанію як на захворванне базальных гангліяў быў заменены сучасным поглядам, што дыстонія — гэта захворванне рухальнай сеткі. Гэты новы погляд адкрыў нам вочы на ​​іншыя вобласці мозгу, якія таксама патрабуюць вывучэння. Новы погляд пачаўся з дадзеных, атрыманых на жывёльных мадэлях, але цяпер быў паўтораны на людзях з дыстаніяй.   

На генетычным узроўні мы раней лічылі, што ў нас ёсць толькі некалькі генаў, адказных за дыстанію. Цяпер жа іх сотні. Хоць толькі некалькі генаў выклікаюць ізаляваную дыстанію, анлайн-базы дадзеных, такія як OMIM, цяпер пералічваюць больш за 300 розных генаў, якія выклікаюць дыстанію ў спалучэнні з іншымі неўралагічнымі праблемамі. Гэты больш доўгі спіс генаў дазволіў нам пачаць аб'ядноўваць і падзяляць іх на падгрупы, якія могуць быць біялагічна звязаныя. Некаторыя з найбольш распазнаных агульных малекулярных шляхоў ўключаюць парушэнні дофамінергічнай перадачы, дэфекты ў выпрацоўцы энергіі, змены ў іённых каналах, якія змяняюць сінаптычную актыўнасць, і змены ў транспартаванні бялкоў або кантролі якасці. Гэтыя дасягненні дазволілі нам пачаць разглядаць агульныя тэмы малекулярнага патагенезу і прывялі да ідэй агульных малекулярных мішэняў для тэрапіі. 

 

4. Як гэтыя высновы могуць паспрыяць будучым даследаванням?

Прафесар Пізані:

Нягледзячы на ​​тое, што розныя падыходы да мадэлявання маюць розныя ўзроўні валіднасці, яны дазваляюць палепшыць нашы веды аб патафізіялогіі дыстаніі. Для гэтай мэты наяўнасць некалькіх мадэляў вітаецца і, безумоўна, можа быць карыснай. Дасягненні ў эксперыментальных інструментах дапамогуць адказаць на фундаментальныя пытанні.  

Новыя метады, у тым ліку оптагенетыка, дызайнерскія рэцэптары, якія актывуюцца выключна дызайнерскімі прэпаратамі (DREADD), і CRISPR, прапануюць беспрэцэдэнтныя магчымасці для змены канкрэтных мішэняў для вырашэння іх ролі ў рухальнай функцыі і дысфункцыі. З дапамогай оптагенетычных інструментаў і DREADD мы цяпер можам мадуляваць актыўнасць аднаго тыпу нейронаў у пэўнай вобласці мозгу. Больш за тое, новая і высокадакладная тэхналогія рэдагавання геному, заснаваная на бактэрыяльнай сістэме CRISPR/Cas9, дазволіць хутчэй рэдагаваць ДНК, адкрываючы новыя магчымасці для мадэлявання захворванняў чалавека. Акрамя таго, стварэнне пратаколаў для накіраванай дыферэнцыяцыі плюрыпатэнтных ствалавых клетак чалавека ў нейроны базальных гангліяў будзе адпаведным інструментам для характарыстыкі нейронаў чалавека і, у рэшце рэшт, пацверджання дадзеных з жывёльных мадэляў або атрымання новых ведаў аб патафізіялогіі захворванняў. Нарэшце, новыя пратаколы на аснове візуалізацыі і машыннага навучання могуць даць непрадузятыя вынікі адносна задзейнічаных абласцей мозгу і ланцугоў.  

У заключэнне, мы павінны быць упэўнены, што ў бліжэйшай будучыні з'явяцца цікавыя вынікі, паколькі гэтыя метады шырока выкарыстоўваюцца і ўжываюцца для вывучэння рухальных расстройстваў, у прыватнасці дыстаніі. У цэлым, выяўленыя да гэтага часу вынікі адносна механістычных асноў павінны дапамагчы ў распрацоўцы новых агентаў для гэтых малекулярных мішэняў, такіх як дофамінавыя і мускарынавыя ацэтылхалінавыя рэцэптары. 

Прафесар Шарма:

Выяўленне парушэнняў міэлінізацыі і стрэсавай рэакцыі ЭР паказвае на канкрэтныя клеткавыя шляхі, на якія можна накіраваць распрацоўку лекаў. Акрамя таго, жывёльныя мадэлі, такія як мадэль блефараспазму ў пацукоў, могуць дапамагчы вызначыць трыгеры, якія падштурхоўваюць непраяўленых носьбітаў A. ТОР1А or THAP1 мутацыя ў маніфестную дыстанію. 

Прафесар Джына:

Прагрэс у разуменні анатоміі дыстаніі адкрыў нам вочы на ​​іншыя вобласці мозгу, якія патрабуюць вывучэння. Гэтыя іншыя вобласці зараз вывучаюцца ў людзей з дапамогай функцыянальнай візуалізацыі, такой як фМРТ і ПЭТ, неінвазіўнай фізіялогіі, такой як транскраніяльная магнітная стымуляцыя, і нават пасмяротных паталагічных даследаванняў. Некаторыя нават пачалі выкарыстоўваць новую інфармацыю для вывучэння новых стратэгій лячэння. Глыбокая стымуляцыя мозгу базальных гангліяў выкарыстоўваецца ў якасці лячэння дыстаніі ўжо шмат гадоў, і некаторыя даследчыкі зараз вывучаюць парадыгмы стымуляцыі мазжачка чалавека.   

Прагрэс у разуменні малекулярных асноў дыстаніі адбываецца так хутка, што за ім цяжка паспяваць. Найбольш відавочны ўплыў гэтых адкрыццяў звязаны з дыягнастычнымі інструментамі. Некалькі нядаўніх даследаванняў паказалі, што канчатковы малекулярны дыягназ можна паставіць у 20-30% кагорт дыстаніі. Мы ўсё яшчэ не можам знайсці адказы для кожнага пацыента, але нават гэтая лічба значна лепшая, чым 10 гадоў таму, калі малекулярны дыягназ маглі атрымаць менш за 2% пацыентаў. Малекулярная дыягностыка набывае ўсё большае значэнне, таму што некалькі канкрэтных падтыпаў цяпер маюць высокаэфектыўныя ўмяшанні, а ранняе лячэнне дае лепшыя вынікі. 

 

Спасылкі

[1] Албанез А., Бхація К., Брэсман С.Б., Дэлонг М.Р., Фан С., Фунг В.С.К. і інш. Фенаменалогія і класіфікацыя дыстаніі: абнаўленне кансенсусу. Mov Disord 2013;28:863–73. https://doi.org/10.1002/mds.25475. 

[2] Піл К.Дж., Куйпер А., дэ Конінг Т.Дж., Тыссен М.Дж. Нематорныя сімптомы пры генетычна вызначанай дыстаніі: аднародныя групы патрабуюць сістэматычнай ацэнкі. Park Relat Disord 2015;21:1031–40. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2015.07.003. 

[3] Уодан М.Е., Фенэр Э., Кендал К.М., Бэйлі Г.А., Сандар К., Рыс Э. і інш. Клінічны і генатыпічны аналіз для вызначэння нематорнай фенатыпічнай гетэрагеннасці дыстаніі: даследаванне брытанскага біябанка. J Neurol 2022. https://doi.org/10.1007/s00415-022-11307-4. 

[4] Келер Сарм'ента І. Дж., Менкаччы Н. Э. Генетычныя дыстаніі: абнаўленне класіфікацыі і новыя генетычныя адкрыцці. Curr Neurol Neurosci Rep 2021;21. https://doi.org/10.1007/s11910-021-01095-1. 

[5] Лі Дж., Лян К.К., Папас С.С., Даўэр У.Т. Звышэкспрэсія TorsinB прадухіляе анамальнае скручванне ў мадэлях мышэй з дыстаніяй DYT1. Elife 2020;9:1–20. https://doi.org/10.7554/eLife.54285. 

[6] Aïssa HB, Sala RW, Georgescu Margarint EL, Frontera JL, Varani AP, Menardy F, et al. Функцыянальныя парушэнні ў мозачкава-таламічных шляхах у мышынай мадэлі дістоніі DYT25. Жыццё 2022;11. https://doi.org/10.7554/eLife.79135. 

[7] Балінт Б., Менкачы Н.Э., Валентэ Э.М., Пізані А., Ротуэлл Дж., Янкавіч Дж. і інш. Дыстанія. Nat Rev Dis Prim 2018; 4. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0023-6. 

[8] Раўшэнбергер Л., Кнор С., Пізані А., Халет М., Фолькман Дж., Іп К. У. Гіпотэза другога ўдару пры дыстаніі: дысфункцыянальная перакрыжаваная сувязь паміж нейрапластычнасцю і навакольным асяроддзем? Neurobiol Dis 2021;159. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2021.105511. 

[9] Джына Х.А., Сан Ю. В. Гены дыстаніі і іх біялагічныя шляхі. Neurobiol Dis 2019;129:159–68. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.05.014. 

[10] Гудчайлд Р.Е., Грундман К., Пізані А. Новыя генетычныя дадзеныя падкрэсліваюць «старыя» ідэі аб рухальнай дысфункцыі пры дыстаніі. Trends Neurosci 2013;36:717–25. https://doi.org/10.1016/j.tins.2013.09.003. 

[11] Эскаў Яўнарайс, К.Л.; Бонсі, П.; Чэселет, М.Ф.; Стандэрт, Д.Г.; Пізані А. Халінергічная дысфункцыя паласатага нерва як аб'ядноўваючая тэма ў патафізіялогіі дыстаніі. Prog Neurobiol 2015;127–128:91–107.