Захворванне, звязанае з CSF1R, у Кітаі

І сёння я маю задавальненне пагаварыць з доктарам Сяацзюнь Хуан, старэйшым урачом, і доктарам Цзін'ін Ву, урачом, абодва з аддзялення неўралогіі Шанхайскай народнай бальніцы шасці чалавек, якая з'яўляецца філіялам медыцынскай школы Шанхайскага ўніверсітэта Чжаотун. Сёння мы пагаворым пра артыкул, які яны апублікавалі ў часопісе Movement Disorders Journal за май 2024 года.

Фенатыпічны і генатыпічны спектр захворванняў, звязаных з CSF1R, у Кітаі. Дзякуй, што далучыліся да нас сёння.

[00] Доктар Джын'ін Ву: Дзякуй, доктар Шэфер.

[00] Доктар Сара Шэфер: Такім чынам, каб крыху разабрацца ў перадумовах, я [00:01:00] спадзяюся, што я не адзіны, хто менш знаёмы з гэтым захворваннем, засмучэннем, звязаным з CSF1R. Ці можаце вы, па-першае, расказаць нам пра тэрміналогію, бо яна, здаецца, моцна змянілася з цягам часу, і расказаць нам пра тое, што ўжо вядома пра гэта захворванне ў літаратуры, і што вы спадзяваліся дадаць да літаратуры сваім даследаваннем?

[00] Доктар Джын'ін Ву: Вядома, каб удакладніць захворванне, звязанае з CSF1R, спачатку нам трэба ведаць LSP, што скарочана ад лейкаэнцэфалапатыя дарослага чалавека з нейральнымі аксональнымі сферамі і пігментаванай гліяй. Насамрэч, гэта група спадчынных захворванняў белага рэчыва, якія характарызуюцца хутка прагрэсавальным кагнітыўным, рухальным або псіхіятрычным парушэннем, пераважна ў людзей ва ўзросце каля сарака гадоў.

А мутацыі гена CSR з'яўляюцца асноўнай генетычнай прычынай LSP. І мы называем гэтую групу LSP захворваннямі, звязанымі з CSFR [00:02:00]. Такім чынам, бягучыя клінічныя даследаванні ў асноўным сканцэнтраваны на японскім, еўрапейскім і амерыканскім папуляцыях, але не хапае сістэматычнага разумення фенатыпічных і генетычных характарыстык CRD у Кітаі.

Таму мы правялі гэта даследаванне, каб праілюстраваць характарыстыкі кітайскіх пацыентаў.

[00] Доктар Сара Шэфер: Такім чынам, як вы толькі што згадалі, у вашай працы коратка апісаны генетычныя і фенатыпічныя асаблівасці захворванняў, звязаных з CSF1R, у 103 пацыентаў у Кітаі. Якія метады выкарыстоўваліся для ўключэння пацыентаў у ваша даследаванне, і ці была інфармацыя сабрана спецыяльна для даследавання, ці яна грунтуецца выключна на рэтраспектыўных аглядах медыцынскіх карт?

[00] Доктар Джын'ін Ву: Так, для пацыентаў з лакальнай энцэфалапатыяй, якая пачалася ў дарослым узросце, і з хутка прагрэсавальным кагнітыўна-маторным або псіхіятрычным засмучэннем. Мы папросім іх прайсці [00:03:00] поўнааксонавае секвенаванне, калі яны згодныя, і калі яны згодныя, яны дадаткова папросяць аб уключэнні ў даследаванне, калі ў іх ёсць гетэразіготныя варыянты CS1.

Такім чынам, наша даследаванне — рэтраспектыўнае, і так, мы сабралі інфармацыю. Але частка гэтай інфармацыі ўжо паведамлялася раней, а частка прызначана выключна для нашага даследавання.

[00] Доктар Сара Шэфер: А якія былі асноўныя клінічныя вынікі аналізу?

[00] Доктар Джын'ін Ву: Клінічна мы выявілі, што асноўнымі асаблівасцямі кітайскіх пацыентаў з ХРЗ з'яўляюцца прагрэсавальны паркінсанізм і кагнітыўнае зніжэнне, асабліва пры паркінсанізме. Насамрэч, сярод кітайскіх пацыентаў назіраецца больш высокая доля паркінсанізму, чым сярод іншых груп насельніцтва.

[00] Доктар Сара Шэфер: Так, мне было цікава, што вы згадалі, што паркінсанізм быў першым праяўляльным прыкметай, часцей за ўсё, і што гэта адрознівалася ад іншых папуляцый, якія вывучаліся. Але ў рэшце рэшт, я лічу, што кагнітыўныя [00:04:00] парушэнні былі пераважнай рысай пазнейшай стадыі хваробы. Ці гэта правільна?

[00] Доктар Джын'ін Ву: Так, правільна.

[00] Доктар Сара Шэфер: І што вы выявілі, калі прааналізавалі МРТ гэтых пацыентаў?

[00] Доктар Джын'ін Ву: Мы выявілі, што ў пацыентаў звычайна назіраліся двухбаковыя асіметрычныя шырокія змены метастазаў, асабліва ў паслядоўнасці T11 і DWI, а таксама кортыкальная атрафія і павелічэнне страўнічкаў. Акрамя таго, пры КТ мы таксама маглі выявіць кропкавыя кальцыфікаты прыкладна ў XNUMX працэнтаў нашай кагорты, што насамрэч значна ніжэй, чым раней.

[00] Доктар Сара Шэфер: Так, гэта таксама мяне зацікавіла. Такім чынам, кальцыфікаты, здаецца, з'яўляюцца больш патагнаманічнай прыкметай гэтага захворвання. Можа, не зусім патагнаманічнай, але нешта больш незвычайнае, чым проста змены белага рэчыва, атрафія або павелічэнне страўнічкаў, якія мы можам назіраць пры многіх розных захворваннях.

Але вы адзначылі меншую долю [00:05:00] у вашай папуляцыі. І вы выказалі здагадку, што гэта можа быць звязана са спосабам правядзення візуалізацыі. Так? 

[00] Доктар Джын'ін Ву: Так. Мы выкарыстоўваем менш. У японскай кагорце, пра якую паведамлялася раней, праводзілі тонкаслаёвую КТ, каб лепш прадэманстраваць кальцынацыю, але ў большасці пацыентаў у нашай кагорце насамрэч рабілі толькі вельмі звычайную КТ, а не тонкаслаёвую. Гэта можа быць звязана з меншай доляй кальцынацыі ў нашай кагорце.

[00] Доктар Сара Шэфер: І як гэтыя вынікі звязаны з генатыпам пацыента? Іншымі словамі, якія карэляцыі генатыпу і фенатыпу вы выявілі?

[00] Доктар Джын'ін Ву: Па-першае, мы выявілі гарачую мутацыю ў Кітаі. Насамрэч, мы таксама заўважылі, што такія мутацыі сустракаюцца і ў іншых частках свету. У іх 2,381 база была зменена з T на C, што адказвае за больш чым 60 [00:06:00] працэнтаў распаўсюджанасці ў нашай кагорце. Мы таксама выявілі, што ў параўнанні з пацыентамі з міссэнс-мутацыямі, у пацыентаў без мутацый назіралася больш высокая доля кагнітыўных парушэнняў у якасці першапачатковай праявы.

Акрамя таго, тыразінкіназны дамен з'яўляецца найважнейшай структурай для гена CSF1R, асабліва для сігналізацыі ніжэй па плыні. Таму мы таксама параўноўваем пацыентаў з мутацыямі ў дамене TKD і іншых даменах, такіх як імунаглабулінпадобныя дамены. І мы выявілі, што тыя, у каго былі мутацыі ў імунаглабулінпадобным дамене, мелі большую верагоднасць развіцця эпілепсіі і атрафіі мазжачка.

[00] Доктар Сара Шэфер: Вы згадалі пра некаторыя асноўныя клінічныя асаблівасці. Паркінсанізм, кагнітыўныя парушэнні з'яўляюцца найбольш распаўсюджанымі пры гэтым захворванні, а таксама бульбарныя сімптомы і іншыя праблемы. Існуюць розныя візуалізацыйныя асаблівасці, якія вы таксама апісваеце ў сваёй працы як неаднародныя. Атрафія можа назірацца ў розных частках мозгу [00:07:00].

Могуць назірацца невялікія змены белага рэчыва, значныя змены белага рэчыва. Здавалася, што ў пацыентаў могуць быць практычна любыя прыкметы: пірамідныя знакі, дэфіцыт чэрапна-мазгавых нерваў, слабасць, вегетатыўная дысфункцыя, анамаліі перыферычных нерваў, курчы, як вы згадвалі, і нават павышаны ўнутрычарапны ціск, што асабліва здзівіла мяне пры люмбальнай пункцыі і розных узроўнях і лакалізацыі лейкаэнцэфалапатыі і атрафіі на МРТ.

Што б вы параілі клініцысту адносна ўліку гэтага засмучэння? Што ў зваротнай сувязі з пацыентам магло б прымусіць вас асабліва задумацца пра гэтае засмучэнне?

[00] Доктар Джын'ін Ву: Мы лічым, што для дыягностыкі пацыента з ХРЗ неабходна праверыць наступныя тры пункты. Па-першае, ці мае ён ці яна хутка прагрэсавальны паркінсанізм, кагнітыўнае зніжэнне або псіхіятрычныя праблемы? У прыватнасці, гэта павінен быць хуткі [00:08:00]. Па-другое, ці можна выявіць на МРТ сіметрычныя двухбаковыя шырокія змены мета, асабліва каля бакавых страўнічкаў у паслядоўнасці Т2 або DWI.

І гэта змяненне павінна быць пастаянным, у адрозненне ад рассеянага склерозу, яно не знікне з часам. І трэці момант — ці ёсць у яго ці ў яе дамінантны сямейны анамнез. Або, калі магчыма, правесці секвенаванне генаў, каб высветліць, ці з'яўляецца ён ці яна носьбітам мутацый CSFR.

[00] Доктар Сара Шэфер: Добра, гэта карысна. Так, здаецца, што хуткасць пачатку мела тут асаблівае значэнне, а таксама, як я ўжо казаў, кальцыфікаты, якія крыху менш тыповыя для некаторых іншых хранічных змен, якія мы назіраем у пацыентаў. Цікава, што вы згадваеце, што ў пацыентак назіралася большая выяўленасць [00:09:00] кагнітыўных сімптомаў і большая нагрузка на белае рэчыва, чым у пацыентаў мужчынскага полу.

І гэта нягледзячы на ​​больш нізкія паказчыкі змяненняў спіннамазгавой вадкасці, такіх як павелічэнне ўтрымання бялку ў спіннамазгавой вадкасці і падобныя рэчы. Чаму, на вашу думку, фенатып у жанчын адрозніваецца?

[00] Доктар Джын'ін Ву: Я лічу, што розніца ў спіннамазгавой вадкасці пры ХРЗ можа быць звязана з многімі фактарамі. Па-першае, ХРЗ — гэта першасная мікрагліяпатыя. Таму папярэднія даследаванні пацвердзілі значныя палавыя адрозненні ў мікрагліі падчас развіцця, падтрыманні неўралагічнага гомасэксуальнага статусу і імуннай рэакцыі. Такім чынам, гэта можа прывесці да розніцы ў рызыцы патагенезу і патагенным механізме ХРЗ у розных полаў. Акрамя таго, як і пры іншых неўралагічных захворваннях, такіх як хвароба Паркінсана, хвароба Альцгеймера, аўтызм, палавыя адрозненні могуць быць звязаны з узроўнем палавых гармонаў і ўзроўнем метабалізму, але мы не ўпэўненыя ў гэтым, гэта трэба высветліць у даследаванні.

[00] Доктар Сара Шэфер: Так, пакуль што гэта ўсё здагадкі, праўда? Але цікавае назіранне. Як вашы вынікі суадносяцца з папярэднімі вынікамі ў іншых групах пацыентаў? Вы згадалі некалькі рэчаў: паркінсанізм часцей быў пачатковай сімптомам, і што кальцыфікаты ў гэтай папуляцыі выяўляліся радзей, хоць гэта можа быць звязана з тонкасцю разрэзаў пры візуалізацыі. Ці былі якія-небудзь іншыя істотныя адрозненні, якія вы заўважылі, і што на іх паказвае?

[00] Доктар Джын'ін Ву: Такім чынам, акрамя таго, што мы ўжо згадвалі раней, мы хочам падкрэсліць важнасць паслядоўнасці DWI, асабліва для дыферэнцыяльнай дыягностыкі і ранняга выяўлення змяненняў белага рэчыва. Гэта захворванне вельмі лёгка зблытаць з рассеяным склерозам. І мы лічым, што DWI можа быць вельмі карысным для ранняй дыягностыкі захворвання.

Мы таксама заўважылі [00:11:00] уцягванне вегетатыўнай нервовай сістэмы і перыферычную неўрапатыю пры ХРН, пра што раней рэдка паведамлялася. Таксама падкрэсліваецца важнасць змены назвы з лейкаэнцэфалапатыі, звязанай з CSF1R, на цяперашняе захворванне, звязанае з CSFR. Такім чынам, гэта паказвае, што гэта не толькі захворванне белага рэчыва, але і звязана з многімі сімптомамі, акрамя цэнтральнай нервовай сістэмы.

[00] Доктар Сара Шэфер: Так, гэта лагічна. Як я ўжо казаў, здаецца, што гэта можа праяўляцца практычна чым заўгодна, і гэта вельмі сістэмнае неўралагічнае захворванне, якое ўплывае як на перыферычныя, так і на цэнтральныя і вегетатыўныя нервы. Гэта вельмі цікава. Якія, на вашу думку, наступныя крокі для лепшага разумення гэтай хваробы?

[00] Доктар Джын'ін Ву: Мы хочам працягваць даследаванне натуральнага перабегу хваробы ў пацыентаў з ХРЗ і ў асімптаматычных носьбітаў. І мы лічым, што гэта [00:12:00] дасць больш глыбокае і дакладнае разуменне гэтай хваробы і, магчыма, дасць лепшую аснову для дыягностыкі і лячэння.

[00] Доктар Сара Шэфер: Ці хочаце вы пагаварыць пра цікавую рэч, якую вы адзначылі, а менавіта пра тое, што паркінсанізм часцей сустракаецца ў гэтай папуляцыі, і пра тое, што трансплантацыя ствалавых клетак патэнцыйна больш эфектыўная пры паркінсанізме і рухальных сімптомах у параўнанні з кагнітыўнымі, і таму можа быць больш карыснай для кітайскага насельніцтва.

[00] Доктар Джын'ін Ву: Так. Мы выявілі, што ў нашым даследаванні пацыенты з пераважна рухальнай недастатковасцю прадэманстравалі менш цяжкія вынікі МРТ з меншай доляй сямейнага анамнезу ў параўнанні з пацыентамі з пераважна кагнітыўнай недастатковасцю, хоць у іншых аспектах адрозненняў не было. Але, падобным чынам, раней паведамлялася, што транспарціроўка ствалавых клетак [00:13:00], якая на дадзены момант з'яўляецца адзінай тэрапіяй гэтага захворвання, можа быць больш эфектыўнай у пацыентаў з пераважна рухальнай недастатковасцю. Такім чынам, у нашай кагорце мы выявілі, што кітайскія пацыенты часцей праяўляюць сябе як пацыенты з пераважна рухальнай недастатковасцю. Магчыма, кітайскія пацыенты адрэагуюць на транспарціроўку ствалавых клетак, але нам патрэбныя клінічныя выпрабаванні, каб пацвердзіць гэта.

[00] Доктар Сара Шэфер: Выдатна. Дзякуй. Дзякуй, што прыйшлі і пагаварылі з намі сёння пра гэтую працу.

[00] Доктар Джын'ін Ву: Дзякуй, доктар Шэфер.

 [00]