Перагляд клінічных дыягнастычных крытэрыяў MDS 2015 года для хваробы Паркінсана

І сёння з намі дзве аўтаркі. Сьюзан Фокс з Універсітэцкай бальніцы Заходняга ўніверсітэта Таронта і Клаўдзія Трэнквальдэр з бальніцы Парацэльса-Алены ў Каселі і Універсітэцкага медыцынскага цэнтра ў Гётынгене, Германія. Вялікі дзякуй Сьюзан і Клаўдзіі за тое, што далучыліся да нас сёння.

Доктар Сьюзан Фокс: Рады быць тут.[00:01:00] 

Прафесар Клаўдзія Трэнквальдэр: Так.

Доктар Эдуарда дэ Пабла-Фернандэс: Перш чым мы пачнем падрабязней разглядаць гэтую працу, давайце пагаворым пра клінічныя дыягнастычныя крытэрыі, апублікаваныя ў MDS. Верыце ці не, але з моманту іх публікацыі прайшло больш за дзесяць гадоў, і яны з'яўляюцца основой для экспертнага клінічнага дыягназу. Для гэтага патрабуецца дэманстрацыя сіндрому Паркінсана пры абследаванні, а затым розная камбінацыя крытэрыяў выключэння, трывожных сігналаў і дапаможных прыкмет. І ў залежнасці ад камбінацыі вызначаюцца дзве катэгорыі: клінічна ўсталяваная і клінічна верагодная хвароба Паркінсана. Адкуль узялася ідэя перагляду гэтых дыягнастычных крытэрыяў? Як, на вашу думку, гэта можна палепшыць?

Ці якія недахопы маюць сучасныя дыягнастычныя крытэрыі?

Прафесар Клаўдзія Трэнквальдэр: Такім чынам, магчыма, я магу пачаць з гэтай перадумовы і гісторыі, і гэта было ініцыявана падчас майго прэзідэнцтва ў MDS, мы ўбачылі, што гэтыя крытэрыі [00:02:00] ужо некалькі гадоў выкарыстоўваюцца, але іншыя ўсё яшчэ выкарыстоўваюць крытэрыі брытанскага банка мозгу. І ці ёсць што-небудзь, што мы можам палепшыць у гэтых крытэрыях, магчыма? І яны, я думаю, вельмі добрыя, вельмі падрабязныя. Але часам гэта займае шмат часу, таксама для неўролагаў і асабліва для клінічных выпрабаванняў, калі вы паглядзіце на мноства падтрымліваючых крытэрыяў, крытэрыяў абсалютнага выключэння, чырвоных сцяжкоў, і, як вы толькі што сказалі, вы павінны збалансаваць іх. Хоць не зусім напісана, як гэта збалансаваць. Ёсць шмат камбінацый, якія могуць адбыцца, таму мы падумалі, што з новымі і ўзрастаючымі ведамі, а таксама пра біямаркеры, генетыку, якія не ўключаны ў гэтыя крытэрыі, магчыма, можна было б палепшыць іх. Але [00:03:00] першы крок ва ўсім гэтым - гэта заўсёды паглядзець на іх і параўнаць іх з дадзенымі. І калі крыху вярнуцца да Жана-Мартэна Шарко, то Шарко быў першым, хто яшчэ ў 19 стагоддзі вывучаў неўрапаталогію і клінічныя сімптомы і параўноўваў іх.

І менавіта ён адхіліў тэрмін «параліч агітанс» для хваробы Паркінсана, бо пацыенты не абавязкова былі паралізаваныя або не павінны былі адчуваць дрыжыкі, калі ў іх не было дрыжыкаў, і ён перагледзеў вызначэнне хваробы і выступіў за назву «маладые дэ Паркінсан», што азначае проста хвароба Паркінсана. Таму я думаю, што ён быў першым.

Ён [00:04:00] агледзеў многіх пацыентаў з хваробай Паркінсана ў Сальпетрыеры, а таксама разгледзеў неўрапаталогію, а затым даў вызначэнне хваробе і сімптомам, якія мы дагэтуль выкарыстоўваем як асноўныя сімптомы: рыгіднасць, брадыкінезія і, магчыма, тремор. І ён таксама адрозніваў тремор ад тремору пры рассеяным склерозе.

Таму, я лічу, было вельмі карысна разгледзець неўрапаталогію і клінічныя сімптомы, а таксама крытэрыі МДС, устаноўленыя з выкарыстаннем кансенсусу экспертаў і агляду літаратуры, але не неўрапаталогію. Мы падумалі, што першым крокам можа быць разгляд гэтых шматлікіх пунктаў, і гэта больш за шэсць пунктаў з падтрымліваючых, каля 10 і 11 [00:05:00] выключэнняў і трывожных сігналаў. Наколькі слушныя гэтыя пункты? Ці можам мы знайсці дадзеныя, каб іх даказаць? Ці, магчыма, адхіліць іх або змяніць. І таму з'явілася гэтая ідэя, і мы абмеркавалі гэта ў МДС, і ў рэшце рэшт было вырашана стварыць спецыяльны камітэт па крытэрыях МДС для хваробы Паркінсана. Мэтай праекта было распрацаваць пачатковую заяву для крытыкі існуючых крытэрыяў.

Акрэсліць патрэбы гэтай галіны, магчыма, уключыць біялогію і генетыку на наступным этапе, і прапанаваць, як мог бы выглядаць шлях наперад. І я думаю, што гэта было перадумовай для артыкула, а потым [00:06:00] пачалася праца з неўрапаталогіяй, і камітэты MDS заўсёды падыходзілі для нашага балансу па полу і геаграфіі, і я думаю, што ў нас быў добры склад і сапраўдны экспертны камітэт, і таму мы маглі выконваць працу даволі эфектыўна, я думаю, у атмасферы.

Доктар Эдуарда дэ Пабла-Фернандэс: І вы ўжо зрабілі велізарны аб'ём працы. Такім чынам, для гэтага артыкула вы разгледзелі ўсе даступныя паталагічныя даследаванні, клінічныя паталагічныя даследаванні з пацверджаным дыягназам хваробы Паркінсана, у тым ліку пацыентаў з атыповым паркінсанізмам. У гэтай неверагоднай колькасці дадзеных вы спрабуеце ўжыць крытэрыі MDS з даступнай клінічнай інфармацыяй. Дык як вы дайшлі да гэтага з рэтраспектыўным ужываннем крытэрыяў, ці было гэта складана? Якія былі праблемы гэтага метаду і як гэта ўплывае на вашу [00:07:00] інтэрпрэтацыю вынікаў?

Калі можна крыху падрабязней пра метады.

Доктар Сьюзан Фокс: Так. Магчыма, я мог бы, узяўся за гэта. Так. Я думаю, што мы сапраўды спрабавалі разгледзець кожны асобны крытэрый, як вы згадалі, крытэрыі падтрымкі, крытэрыі абсалютнага выключэння і чырвоныя сцяжкі паасобку. І проста каб пацвердзіць, ці яны вытрымалі адказнасць, калі ў нас было паталагічнае пацверджанне, мы ведаем, што папярэднія даследаванні, у тым ліку даследаванні, аўтарамі якіх, відавочна, з'яўляецеся вы, разглядалі агульныя крытэрыі. Але тое, што мы сапраўды спрабавалі вылучыць, - гэта асобныя крытэрыі і тое, наколькі яны былі карыснымі. І я думаю, што менавіта тут мы сутыкнуліся з некаторымі цяжкасцямі, праблемамі ў рэальным ужыванні строгай фармулёўкі крытэрыяў да тых работ, якія мы вылучылі.

І я лічу, што некаторыя з ключавых праблем былі звязаны з вельмі канкрэтнымі фармулёўкамі. Напрыклад, вельмі канкрэтныя тэрміны [00:08:00] у межах сігналу трывогі. Напрыклад, хуткае прагрэсаванне парушэння хады да інваліднага крэсла на працягу пяці гадоў з пачатку захворвання, цяжкая артастатычная гіпертанія на працягу першых пяці гадоў.

І ў шэрагу выпадкаў існавалі канкрэтныя тэрміны, якія часта не ўлічваліся ў клінічных дадзеных. Таму было даволі цяжка быць вельмі канкрэтным. Іншая цяжкасць заключалася ў крытэрыях падтрымкі, я б сказаў, дзе ў вызначэнні гаворыцца пра выразны і значны станоўчы адказ на дофамінергічную тэрапію.

Дык што ж мы маем на ўвазе пад выразным і рэзкім? Я думаю, што тут ёсць цяжкасці. Я думаю, што як клініцысты мы ведаем, што маем на ўвазе, але калі мы спрабуем прымяніць гэта ў больш строгіх умовах, гэта насамрэч становіцца крыху складаным. Падобным чынам і з ваганнямі рухальных працэсаў, адназначным і выяўленым УКЛ/ВЫКЛ прадказальным заканчэннем дозы.

Такім чынам, гэта часта не было выразна акрэслена, таму нам даводзілася рабіць усё магчымае [00:09:00] ў межах клінічных азначэнняў. Такім чынам, гэта былі некаторыя з асноўных праблем, з якімі мы сутыкнуліся з пункту гледжання метадалогіі, якая прымяняе крытэрыі да рэтраспектыўных серый выпадкаў, каб паспрабаваць вызначыць, наколькі яны былі слушнымі ў паталагічна пацверджаных выпадках.

Доктар Эдуарда дэ Пабла-Фернандэс: Выдатна. І ў цэлым асобныя пункты паказалі, што яны адпавядаюць гэтай валідацыі. Яны прысутнічаюць больш значна ў групе з хваробай Паркінсана ў параўнанні з іншымі альтэрнатыўнымі дыягназамі. Але калі падсумаваць вынікі, якія пункты крытэрыяў МДС патэнцыйна можна палепшыць? Калі ласка, коратка апісвайце асноўныя высновы.

Доктар Сьюзан Фокс: Так. Таму, зноў жа, калі ўлічваць асобныя пункты, што і было нашай мэтай, то, калі ўлічыць крытэрыі падтрымкі, найбольш аптымальнага эфекту адпавядала рэакцыя на левадопу. З улікам тых агаворак, якія я толькі што згадаў. [00:10:00] Аносмія або гіпасмія таксама былі вельмі спецыфічным сімптомам, хоць дадзеных пра атыповую хваробу Паркінсана было няшмат.

З крытэрыяў 2015 года можна было выключыць MIBG-аспект, дзе насамрэч мы не знайшлі даследаванняў, якія б паведамлялі пра якую-небудзь клінічную паталагічную карэляцыю з гэтым даследаваннем. Таму гэта, магчыма, лішняе, мы можам пагаварыць пра далейшыя біямаркеры пазней, але, відавочна, гэта першапачатковы біямаркер, які быў уключаны ў крытэрыі 2015 года.

Разглядаючы абсалютныя крытэрыі выключэння, я лічу, што некаторыя з іх могуць быць карыснымі. Наўрад ці вы пасадзіце перад сабой пацыента з хваробай Паркінсана, калі ў яго ёсць мазжачковыя сімптомы, адсутнічае назіраемая рэакцыя на высокую дозу левадопы і нармальны прэсінаптычны вынік DaT-SPECT.

Такім чынам, усе гэтыя крытэрыі выключалі хваробу Паркінсана, і я думаю, што гэта, верагодна, былі карысныя крытэрыі абсалютнага выключэння [00:11:00]. У гэтай катэгорыі нам здалося, магчыма, больш складаным апісаць паводніцкі варыянт — лобна-скроневую дэменцыю — франтальныя кагнітыўныя змены. Гэта зноў жа вельмі неспецыфічны сімптом, які быў апісаны ў шэрагу серый, але даволі расплывісты і, магчыма, патрабуе лепшага вызначэння.

Іншы выпадак, пра які ніхто ніколі не паведамляў у клінічных серыях, тычыўся паркінсанаўскіх праяваў, якія абмяжоўваліся толькі ніжнімі канечнасцямі на працягу больш за тры гады. Магчыма, гэта вельмі спецыфічны сімптом, які шукаюць людзі, і, магчыма, ён не абавязкова быў задакументаваны ні ў адной з выбраных намі серый.

І, нарэшце, сярод трывожных сігналаў, я думаю, ёсць некаторыя карысныя трывожныя сігналы, пра якія варта падумаць. Іншы дыягназ, не хвароба Паркінсана, - гэта інспіратарны стрыдэр, які выразна назіраўся пры MSA. Праблемы з мочэвыводзячымі шляхамі, часцей сустракаемыя пры MSA, PSP, а затым раннія бульбарныя сімптомы, зноў жа, часцей сустракаемыя пры PSP [00:12:00] MSA.

Такім чынам, гэтыя тры паняцці здаюцца даволі карыснымі. Я думаю, што адзін з іх, верагодна, таму што ён найбольш расплывісты, і мы не знайшлі даследаванняў, якія б разглядалі гэта, — гэта адсутнасць распаўсюджаных іншых нематорных сімптомаў, нягледзячы на ​​пяць гадоў працягласці захворвання. Мы ведаем, наколькі распаўсюджаныя нематорныя сімптомы пры хваробе Паркінсана і, верагодна, таксама пры атыповай хваробе Паркінсана, але па гэтай канкрэтнай падкатэгорыі не было рэальнай клінічнай інфармацыі. Таму, магчыма, яе трэба альбо лепш вызначыць, альбо проста выключыць, калі яна не будзе карыснай у рамках крытэрыяў МДС.

Доктар Эдуарда дэ Пабла-Фернандэс: Такім чынам, з гэтага я раблю выснову, што некаторыя элементы можна патэнцыйна выдаліць або спрасціць, што зробіць дыягнастычныя крытэрыі крыху больш лёгкімі для ўжывання ў клінічнай практыцы. Але, як вы сказалі, складана быць канкрэтным у вызначэнні, каб мы маглі дакладна вызначыць гэты тэрмін, і цяжка захаваць гэты баланс.

Акрамя таго, калі аналізаваць элементы [00:13:00] паасобку, то толькі некалькі з іх могуць быць цалкам дыягнастычнымі або выключаць ці дыягнаставаць хваробу Паркінсана. Таму, мяркую, аптымізаваць крытэрыі МДС вельмі складана. Некаторыя людзі могуць сцвярджаць, што мы, магчыма, дасягнулі максімальнай дыягнастычнай дакладнасці з дапамогай клінічных метадаў.

Я не ведаю, як вы плануеце гэта рэалізаваць, ці як, на вашу думку, гэта можна рэалізаваць на практыцы, як вы плануеце ўнесці гэтыя змены ў крытэрыі MDS практычным спосабам, які можна будзе лёгка выкарыстоўваць у клінічнай практыцы.

Прафесар Клаўдзія Трэнквальдэр: Магчыма, я магу нешта дадаць да гэтага, бо мы яшчэ не абмяркоўвалі сумесную паталогію. І было вельмі карысна, што ў нашай групе з Габарам Ковачам былі паталагаанатамы. І нават з дадзеных мы шмат чаго даведаліся, што ў многіх з гэтых [00:14:00] кагорт была сумесная паталогія і многія прыкметы, падобныя на хваробу Паркінсана, але ў іх у аднаго суб'екта маглі быць таксама прыкметы таўапатыі. І калі я не памыляюся, у клініцы ў нас было так шмат пытанняў, часта: ці гэта сапраўдны пацыент з хваробай Паркінсана, ці ў яго можа развіцца таўапатыя? І рашэнне гэтага можа заключацца ў тым, што ў некаторых з гэтых складаных пацыентаў у іх ёсць абедзве або развіваецца сумесная паталогія. І я думаю, што гэта пасыл, які мы павінны данесці і да нашых клініцыстаў, і гэта асабліва ўскладняе клінічныя крытэрыі.

І пытанне ў тым, ці варта нам сапраўды ўдавацца ў канкрэтызацыю і яшчэ большую і большую канкрэтызацыю, калі ў некаторых пацыентаў гэта не з'яўляецца мэтай. [00:15:00] Нам трэба ўлічваць дзве паталогіі, таму я б рабіла ўсё менш і менш асобных пунктаў. Як толькі што сказала Сьюзен, выдаліце ​​некаторыя пункты, перайдзіце да сапраўды складаных, такіх як атаксія ў пацыентаў з хваробай Паркінсана.

Гэтага амаль не існуе. І тады заўсёды думайце пра сумесную паталогію. Магчыма, дадайце адзін пункт, магчымую сумесную паталогію з-за чагосьці падобнага. Таму пакіньце гэта адкрытым, бо толькі прагрэсаванне хваробы можа паказаць сапраўдную форму, а потым на наступным этапе гэта тое, што трэба абмеркаваць на больш шырокім узроўні і з некаторымі з нашых экспертаў з неўралогіі, каб уключыць біялагічныя [00:16:00] крытэрыі і генетыку.

І я думаю, што пасля больш чым 10 гадоў існавання дыягнастычных крытэрыяў МДС, а таксама пашырэння ведаў, якія мы атрымалі за апошнія пяць гадоў пра тэсты альфа-сінуклеіна RT-QuiC і тэсты агрэгацыі сінуклеіна SAA, нам трэба хаця б падумаць, як мы можам аб'яднаць гэту вялікую тэхнічную і лабараторную інфармацыю ў некаторыя карысныя крытэрыі.

Магчыма, гэта даступна не ўсюды, у кожнай кропцы ў кожнай краіне, але калі яно даступнае, яно можа дадаць карысную інфармацыю. І я лічу, што неабходна ўключыць новыя крытэрыі, не толькі клінічныя. І нават у дыягнастычных крытэрыях MDS, дзе згадваецца нюх, згадваецца ядзерная медыцына, [00:17:00], таму гэта ўжо пачатак, але, магчыма, вам прыйдзецца яго пашырыць.

Доктар Эдуарда дэ Пабла-Фернандэс: Такім чынам, я мяркую, што гэта адлюстраванне эвалюцыі крытэрыяў. Як некаторыя з гэтых даследаванняў састарэлі або мала выкарыстоўваюцца ў клінічнай практыцы, і як іншыя біямаркеры або іншыя тэсты могуць дапамагчы. Прапанова гэтага - сумежныя паталогіі. Я мяркую, што гэта, верагодна, адно з абмежаванняў клінічных паталагічных даследаванняў у цэлым, што цяпер мы добра ўсведамляем распаўсюджанасць сумежных паталогій пры хваробе Паркінсана і іншых нейрадэгенератыўных захворваннях. Але, верагодна, гэта было не так некалькі дзесяцігоддзяў таму. І ў некаторых з гэтых даследаванняў не ацэньвалася падрабязна прысутнасць дадатковых паталагаанатамаў. Я думаю, Клаўдзія, вы, напэўна, трохі абмяркоўвалі гэта, але гэта было маё наступнае пытанне.

Як вы ўпісваеце гэтыя клінічныя крытэрыі ў больш шырокае вызначэнне хваробы Паркінсана з выкарыстаннем нядаўна прапанаваных біялагічных вызначэнняў, і не толькі біямаркераў, але і, як мы абмяркоўвалі раней [00:18:00] візуалізацыйных маркераў, генетыкі і гэтак далей? Не ведаю, ці ёсць у вас што дадаць да дыскусіі, Сьюзен.

Якія вашы думкі?

Доктар Сьюзан Фокс: Так. Я думаю, што мы выявілі, што экспертныя вызначэнні крытэрыяў МДС яшчэ ў 2015 годзе ў асноўным пацвердзіліся нашымі паталагічнымі высновамі. Таму я лічу, што гэтыя клінічныя вызначэнні ў цэлым вытрымліваюць рэчаіснасць, таму мы працягваем выкарыстоўваць тое, што робім.

Але, як ужо згадвала Клаўдзія, і ў будучыні, відавочна, што гэта патрабуе ўдасканалення з дапамогай сучасных метадалогій, якія, як мы спадзяемся, будуць працягваць паляпшаць нашу здольнасць дыягнаставаць хваробу Паркінсана ў пацыентаў, асабліва з выкарыстаннем некалькіх біямаркераў, якія мы як галіна распрацоўваем у рамках візуалізацыйнай пратэомікі, і, відавочна, уключаючы генетыку.

Частка, прысвечаная капаталогіі, безумоўна, мае вырашальнае значэнне. І я думаю, што яшчэ адзін урок, які я з гэтага вынесла, заключаецца ў тым, што нам усё яшчэ трэба працягваць праводзіць клінічныя паталагічныя серыі. Нам [00:19:00] усё яшчэ трэба праводзіць гэтую частку даследаванняў, частку нашай клінічнай дапамогі, калі хочаце, у будучыні, яе трэба працягваць і сапраўды засяроджвацца на гэтых пацыентах з множнай паталогіяй.

І як гэта ўдакладняе наш клінічны дыягназ? Але, на маю думку, галоўны вынік заключаецца ў тым, што крытэрыі ў цэлым адпавядаюць патрабаванням для дыягностыкі хваробы Паркінсана ў пацыента. Але, відавочна, што ўдасканаленне гэтага працэсу ў будучыні — гэта тое, што мы плануем рабіць з дапамогай сучасных і пастаянных удасканаленняў біямаркераў.

Доктар Эдуарда дэ Пабла-Фернандэс: Гэта складаная задача, безумоўна, цяжкая. Але я лічу, што абнадзейвае тое, што клінічныя паталагічныя даследаванні, дакладнасць дыягностыкі, экспертны дыягназ, верагодна, усё яшчэ вельмі важны, але, як вы сказалі, перакласці гэты працэс мыслення ў словы часам бывае крыху складана.

Але я думаю, што, верагодна, проста спрашчэнне гэтых вынікаў і абнаўленне на аснове новых распрацовак будуць вельмі карыснымі ў клінічнай практыцы і клінічных даследаваннях. [00:20:00] Не ведаю, ці ёсць у вас што дадаць да дыскусіі. Якія планы па гэтай задачы ў MDS, наступныя крокі для прасоўвання наперад?

Прафесар Клаўдзія Трэнквальдэр: Таму я думаю, што наступныя крокі будуць звязаныя з тым, каб, улічваючы гэта, гэта частка MDS, а затым разгледзець пытанне аб новай спецыяльнай групе або камітэце, які, нарэшце, мае паўнамоцтвы распрацаваць, я б сказаў, спрошчаную версію крытэрыяў MDS. І, як мы ўсе ведаем, многія лекары проста адзначаюць "так" крытэрыі MDS, але яны ніколі не правяраюць усе асобныя пункты, таму што гэта сапраўды занадта працаёмка.

Таму я б аддаў перавагу крытэрыям, якія сапраўды сумленна правераныя і, магчыма, простыя. Магчыма, менш канкрэтныя, але наколькі канкрэтнымі мы можам быць? І калі мы дадамо, як сказала Сьюзен, [00:21:00] іншыя метады, біялогію, генетыку, гэта можа дапамагчы. Але мы ўсе даведваемся падчас гэтага досведу, наколькі важная неўрапаталогія, і што ў нас як экспертаў ёсць шмат ідэй і шмат меркаванняў, але, у рэшце рэшт, калі гаворка ідзе пра мозг, гісторыя можа быць іншай.

Доктар Эдуарда дэ Пабла-Фернандэс: Гэта абсалютна неабходна. Маё меркаванне, напэўна, крыху прадузятае, але так, клінічныя паталагічныя даследаванні — гэта вельмі каштоўны рэсурс, асабліва з пункту гледжання клінічнай дыягностыкі. Вялікі дзякуй Сьюзен і Клаўдзіі за сённяшнюю дыскусію. І вялікі дзякуй слухачам.

Я заклікаю ўсіх прачытаць поўны артыкул у часопісе «Partinson's Disease Journal» і пакуль што развітацца. [00:22:00]